Introducción
La prevalencia de diabetes mellitus (DBT) tipo 2 (DBT2) está en aumento en todo el mundo. Según estimaciones de la International Diabetes Federation (IDF), existen 366 millones personas con esta enfermedad a nivel mundial, con aproximadamente tres casos nuevos cada 10 segundos o casi 10 millones de diagnósticos por año. Hay gran cantidad de pruebas acerca de la incidencia aumentada de ciertas neoplasias (hígado, páncreas, endometrio, vejiga, colon y mama) en los pacientes diabéticos. El cáncer de hígado o carcinoma hepatocelular (CHC) tiene una incidencia de 4.9 por 100 000 personas y es la tercera causa más común de muerte por cáncer en todo el mundo. En China, la incidencia es aun mayor y se estima en 40 por 100 000 personas por año. Recientemente, se encontró que la DBT es un factor de riesgo para CHC, de acuerdo con dos estudios de cohorte prospectivos y bien diseñados.
La metformina, un derivado de las biguanidas, es uno de los agentes hipoglucemiantes orales indicados más frecuentemente como terapia de primera línea para la DBT2. La metformina inhibe la gluconeogénesis hepática para disminuir los niveles circulantes de glucosa e incrementar la sensibilidad a la insulina, con disminución de los niveles circulantes de insulina. Además, de sus efectos hipoglucemiantes, en estudios prospectivos de cohortes y de casos y controles poblacionales recientes se demostró que el tratamiento con metformina reduce el riesgo de algunos tipos de tumores sólidos como los cánceres de mama, colon, páncreas e hígado en comparación con las sulfonilureas; así como la mortalidad secundaria por cáncer en comparación con otros tratamientos. El efecto anticancerígeno de la metformina puede deberse a la activación de la enzima proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK), que inhibe la síntesis de proteínas y la proliferación celular y la gluconeogénesis durante el estrés celular. La activación de AMPK puede producir la inhibición del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR), un efector de las cadenas de señalización del factor de crecimiento que se activa comúnmente en las células malignas. Específicamente, con respecto al CHC y el tratamiento con metformina, pocos ensayos analizaron el vínculo, con resultados incongruentes. El presente metanálisis se diseñó para agrupar los datos disponibles a fin de determinar la asociación entre el uso de metformina y el CHC en pacientes con DBT.
Materiales y métodos
Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Medline y Embase) en julio y diciembre de 2011. Se excluyeron los resúmenes, artículos de revisión, informes de casos y cartas de lectores. Por último, se realizó una búsqueda manual de las referencias bibliográficas de los artículos de interés.
Se incluyeron en el análisis estadístico los ensayos epidemiológicos como de casos y controles o de cohorte publicados en idioma inglés; cuyo objetivo fue determinar la relación entre la metformina y el riesgo de CHC en pacientes diabéticos y que contasen con las estimaciones de riesgo como odds ratio (OR) para los estudios de casos y controles o los riesgos relativos (RR) para los de cohorte, con los intervalos de confianza del 95% (IC) correspondientes.
Cada estudio potencialmente elegible se evaluó en forma independiente por dos o tres de los autores; las divergencias se resolvieron por consenso.
Para evaluar la calidad de los estudios incluidos se utilizó la escala de Newcastle-Ottawa. Se siguieron las normas para metanálisis de los estudios de observación propuestas por el grupo MOOSE. Para las estimaciones de riesgo, en los estudios de cohorte, se utilizó el RR y para los de casos y controles, los OR. Se utilizaron los RR ajustados para estimar el riesgo de CHC en los pacientes diabéticos tratados con metformina; mientras que cuando no se contó con este dato, se emplearon los RR no ajustados. La sumatoria de los resultados se expresó como RR, con los correspondientes IC. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó con el estadístico Q de Cochrane, con un nivel de significación de p < 0.10 y el estadístico I². Cuando no se encontró una heterogeneidad significativa, se utilizó un modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) para agrupar los valores de RR y, en caso contrario, un modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird). Los RR combinados se graficaron en un “diagrama de árbol”. Por último, se realizaron análisis de subgrupos sobre la base del tipo de diseño de las investigaciones, el país, la población del estudio, la selección de los controles, el tipo de tratamiento hipoglucemiante, los RR ajustados y no ajustados, el ajuste por los factores de confusión y la calidad de los ensayos incluidos. El sesgo de publicación se determinó mediante el gráfico “en embudo” de Begg y la prueba de regresión de asimetría de Egger.
Resultados
Se identificaron en total siete estudios, tres de cohorte y cuatro de casos y controles, realizados en cinco países (Estados Unidos, Japón, Italia, Francia y Taiwán.
Según los datos disponibles, la prevalencia total de CHC entre los pacientes con DBT fue de 3.4% (562/16 549). La escala de evaluación de calidad de Newcastle-Ottawa mostró que cuatro ensayos fueron de calidad alta y tres de calidad baja.
Para estimar el riesgo de CHC se utilizaron los RR ajustados, salvo en un estudio en el que no se contó con este dato y se empleó en su lugar el RR no ajustado. Los factores de confusión ajustados fueron la edad, el sexo, el índice de masa corporal, la infección por los virus de la hepatitis B (VHB) y la hepatitis C (VHC), la cirrosis, el abuso de alcohol, el hábito de fumar, el índice de comorbilidades de Charlson (ICC), el tipo de medicación hipoglucemiante y la duración de la exposición a la metformina.
De los siete estudios incluidos, en cinco de ellos se observó una disminución del riesgo de CHC entre los pacientes diabéticos tratados con metformina en el análisis multivariado; mientras que no se encontró significación estadística en los dos restantes. El RR ajustado fue de 0.24 (IC 0.13–0.46, p < 0.001).
Se realizaron análisis de subgrupos para validar los resultados del análisis global y encontrar el posible origen de la heterogeneidad estadística entre los estudios. Según los resultados del estadístico Q de Cochrane, se encontró heterogeneidad significativa cuando el análisis de subgrupos se restringió a los ensayos de cohorte, realizados en países occidentales o en Asia, que utilizaron controles diferentes, se ajustaron por diversos factores de confusión y la calidad fue alta. Se realizaron 15 análisis de subgrupos y la mayoría de los resultados (12/15 = 80%) fueron congruentes con los del análisis global. En cambio, se obtuvieron resultados incongruentes, sin significación estadística, cuando los estudios incluidos se restringieron a los de cohorte, realizados en países asiáticos y con baja calidad. Cuando la población estudiada se limitó a los pacientes con enfermedad hepática crónica o con el control por los factores de confusión importantes confirmados como infección por los VHB y VHC, consumo de alcohol y tratamiento con otros hipoglucemiantes o con RR ajustados y no ajustados, los resultados permanecieron sin cambios.
No se encontró un riesgo significativo de sesgo de publicación con el gráfico “en embudo” de Begg (Z = –0.15, p = 0.8819) y la prueba de regresión de asimetría de Egger (t = –0.79, p = 0.468).
Discusión y conclusión
Recuerdan los autores que este metanálisis se diseñó para determinar la asociación entre el tratamiento con metformina y el CHC en pacientes con DBT. Los resultados obtenidos demostraron que la metformina se asoció con una reducción del 76% en el riesgo de CHC en las personas con DBT (RR 0.24, IC 0.13–0.46, p < 0.001). Además, para validar los resultados del análisis global y encontrar el posible origen de la heterogeneidad estadística entre los ensayos, se realizaron 15 análisis de subgrupos y la mayoría avalaron los resultados del análisis global. Los datos disponibles demuestran que cuando la población estudiada se restringió a los pacientes con enfermedad hepática crónica o con el ajuste por los factores de confusión importantes confirmados, se obtuvieron resultados similares. No se encontró un riesgo significativo de sesgo de publicación.
Entre las limitaciones del metanálisis se señalan los diseños observacionales de las investigaciones incluidas, que no permiten establecer una asociación causal. De los ensayos incluidos, tres fueron de cohorte basados en la población, cuatro de casos y controles y ninguno fue de intervención y prospectivo. Desde la perspectiva de los principios básicos, un estudio de cohorte es mejor que uno de casos y controles para explicar una asociación causal. Sin embargo, para los tres ensayos de cohorte se encontró una heterogeneidad significativa con los estadísticos Q de Cochrane e I². Es más, cuando la población evaluada se limitó a la de los estudios de cohorte, se obtuvieron resultados incongruentes. Es necesaria la realización de más ensayos de cohorte, especialmente estudios de intervención prospectivos.
Otro factor es la calidad de las investigaciones incluidas, de las cuales cuatro se consideraron de alta calidad y tres de baja calidad. Cuando la población estudiada se limitó a los tres ensayos de baja calidad, se obtuvieron resultados incongruentes; mientras que cuando se limitó a los de alta calidad, los resultados fueron congruentes con los del análisis global. Sin embargo, consideran que la principal limitación del metanálisis fue el escaso número de estudios incluidos. El tercer punto es la población estudiada, que puede no ser representativa de la población general, por lo que se requieren más investigaciones de intervención prospectivas.
Las principales fortalezas del metanálisis son el ajuste por diversos factores de confusión como la infección por VHB/VHC, el consumo de alcohol y la enfermedad hepática crónica; los resultados similares obtenidos cuando se utilizaron en el análisis de subgrupo los RR ajustados y no ajustados y cuando se realizó el ajuste por otros tratamientos hipoglucemiantes.
Los resultados obtenidos acerca de que el tratamiento con metformina se asoció con una disminución en el riesgo de CHC en las personas con DBT están avalados por algunos estudios epidemiológicos sobre otros tumores sólidos, como los cánceres de mama, colon y páncreas. Los hallazgos de los ensayos epidemiológicos en seres humanos están avalados por los datos in vitro y los estudios con animales.
En conclusión, los resultados del metanálisis presentado demuestran que el tratamiento con metformina se asocia con una disminución en el riesgo de CHC entre los pacientes diabéticos. Para clarificar esta relación, se requieren estudios epidemiológicos de alta calidad; así como ensayos in vitro y con animales para determinar los mecanismos más relevantes.