LA EFICACIA DE VILDAGLIPTIN EN COMBINACIÓN CON METFORMINA NO SE ENCUENTRA AFECTADA POR LA RESISTENCIA A LA INSULINA, EL ÍNDICE DE MASA CORPORAL O LA DURACIÓN DE LA DIABETES

Basel, Suiza: Se estudió la eficacia de la adición de vildagliptin al tratamiento con metformina en pacientes con diabetes tipo 2, y se encontró que no es afectada por la magnitud de la resistencia a la insulina, el índice de masa corporal o la duración de la enfermedad o de la terapia con metformina.

Diabetes Therapy 3(1):8-8

Autores:
Schweizer A, Dejager S, Foley JE

Institución/es participante/s en la investigación:
Novartis Pharma AG

Título original:
Impact of Insulin Resistance, Body Mass Index, Disease Duration, and Duration of Metformin Use on the Efficacy of Vildagliptin

Título en castellano:
El Impacto de la Resistencia a la Insulina, el Índice de Masa Corporal, la Duración de la Enfermedad y la Duración del Uso de Metformina en la Eficacia de Vildagliptin

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.46 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
La diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) es una enfermedad crónica y evolutiva. Los defectos fisiopatogénicos básicos en la evolución y agravamiento de la hiperglucemia son el aumento en la resistencia a la insulina (ligada a la obesidad) y el deterioro en el funcionamiento de las células beta.
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) son la opción de tratamiento farmacológico más reciente para la DBT2. La enzima DPP-4 inactiva a las hormonas incretinas, al péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y al polipéptido inhibidor gástrico (GIP), que cumplen un papel importante en la homeostasis de la glucemia. Los inhibidores de la DPP-4 se unen al sitio catalítico de la DPP-4 y causan una inhibición prolongada de la enzima. De esta manera, aumentan los niveles de GLP-1 y GIP intactos.
En modelos de roedores parece existir un efecto de preservación de las células beta. Se ha observado un aumento en la masa de células beta, provocado por la estimulación de la neogénesis y de la proliferación y la inhibición de la apoptosis por inhibidores de la DPP-4 y el GLP-1.
Debido a la pérdida de función de las células beta, se cree que estas sustancias pueden resultar menos eficaces a medida que la enfermedad progresa y al aumentar la resistencia a la insulina (debido a que la función de las células beta es, proporcionalmente, de importancia menor).
Vildagliptin es un inhibidor de la DPP-4 que ha sido utilizado en un programa clínico de gran envergadura, con una eficacia y seguridad comprobadas. El presente estudio informa los hallazgos del análisis del conjunto de estudios que utilizaron vildagliptin como terapia adicional a la metformina.
Métodos
Los análisis de eficacia incluyeron a todos (n = 4) los estudios aleatorizados y controlados, realizados a doble ciego y de grupos paralelos que utilizaron 50 mg de vildagliptin en dos tomas diarias (BID) como adición a la terapia con metformina. La población de estudio incluyó a todos los pacientes incluidos en las poblaciones de análisis de los aspectos principales de eficacia de los trabajos individuales. Se analizaron los datos de las primeras 24 semanas de tratamiento.
En todas las invrstigaciones se midieron los niveles de hemoglobina A_1c (HbA_1c) de manera regular. La evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR) fue calculado según la formula: HOMA-IR = (insulina en ayunas [µU/ml]) * (glucemia en ayunas [mmol/l])/22.5.
Los análisis de eficacia se estratificaron según la etapa de IR inicial (HOMA-IR < 5 y > 5), índice de masa corporal (IMC; < 27, > 27 a < 30, y > 30 kg/m²), duración de la DBT2 (0 a < 1, > 1 a < 5, y > 5 años) y duración de la terapia con metformina (0 a < 1, > 1 a < 5, y > 5 años). Los cambios promedio en los niveles de HbA_1c entre los valores al inicio del estudio y a la semana 24 se analizaron mediante el arrastre de las últimas observaciones (LOCF). Las comparaciones intragrupos (valores finales versus iniciales) se realizaron mediante pruebas de la t para una única muestra con un nivel de significación de 0.05.
Se informan los datos para vildagliptin 50 mg BID (n = 2 478) y se utilizaron datos de pacientes tratados con sulfonilureas (SU; n = 2 010) como referencia. Los resultados se muestran como media + error estándar.
Resultados
La influencia de la resistencia a la insulina en la eficacia de vildagliptin fue evaluada según 2 categorías de HOMA-IR. Además, se analizaron 3 categorías de IMC. Los niveles de HbA_1c se redujeron de manera similar en las distintas categorías de HOMA-IR e IMC. En la categoría de HOMA-IR < 5 (media = 2.8) se redujeron -0.65 + 0.02% (valor inicial = 7.63 + 0.02%) y en la de HOMA-IR > 5 (media = 8.6) se redujeron -0.68 + 0.04% (valor inicial = 8.07 + 0.05%). En los subgrupos de IMC, los niveles de HbA_1c se redujeron -0.67 + 0.04% (valor inicial = 7.80 + 0.05%) en el de IMC < 27 kg/m² (media = 24.9 kg/m²), -0.67 + 0.04% (valor inicial = 7.74 + 0.04%) en el de IMC > 27 y < 30 kg/m² (media = 28.5 kg/m²), y -0.63 + 0.02% (valor inicial = 7.72 + 0.03%) en el de IMC > 30 kg/m² (media = 35.3 kg/m²).
El impacto de la progresión de la enfermedad en la eficacia de vildagliptin fue evaluada según 3 categorías de duración de la DBT2. También se consideró la duración de la terapia con metformina. Los pacientes con duraciones cortas y largas de DBT2 y de la terapia con metformina mostraron reducciones similares de los niveles de HbA_1c. Pacientes con DBT2 por 0 a < 1 año (media = 0.6 año) mostraron disminuciones de -0.64 + 0.05% (valor inicial = 7.47 + 0.06%); aquellos con duraciones de la DBT2 > 1 y < 5 años (media = 2.9 años) mostraron disminuciones de -0.60 + 0.03% (valor inicial = 7.65 + 0.03%), y aquellos con duraciones > 5 años (media = 9.7 años) mostraron disminuciones de -0.69 + 0.03% (valor inicial = 7.88 + 0.03%). En la categoría de duración de la terapia con metformina de 0 a < 1 año (media = 0.6 año) se vieron reducciones de -0.63 + 0.03% (valor inicial = 7.70 + 0.04%), en la de duraciones > 1 y < 5 años (media = 2.6 años) se vieron reducciones de -0.63 + 0.02% (valor inicial = 7.70 + 0.03%) y en la de duraciones > 5 años (media = 7.9 años) se vieron reducciones de -0.70 + 0.04% (valor inicial = 7.93 + 0.05%).
Los resultados obtenidos en pacientes que recibieron SU fueron comparables con los de aquellos que recibieron vildagliptin. Las diferentes categorías de HOMA-IR, IMC, duración de la DBT2 y de la terapia con metformina mostraron reducciones de los niveles de HbA_1c similares.



Discusión
Este estudio evaluó el impacto de la resistencia a la insulina, el IMC, la duración de la enfermedad y la terapia con metformina en la eficacia de vildagliptin en pacientes con DBT2 tratados con metformina. La eficacia de vildagliptin fue similar entre los distintos factores, lo que indica que los pacientes con resistencia a la insulina mayor, más obesos y con duración mayor de la DBT2 pueden beneficiarse del inhibidor de la DPP-4, vildagliptin, en combinación con metformina. De manera congruente con estos hallazgos, se ha demostrado que vildagliptin es eficaz en un amplio espectro de la enfermedad, que incluye pacientes tratados con insulina y con insuficiencias renales (y con duraciones de la DBT2 entre 13 y 17 años).
Es importante tener presente que vildagliptin, además de mejorar la función de las células beta, aumenta la función de las células alfa (es decir, suprime la secreción inapropiada de glucagón), lo que lleva a una importante supresión de la síntesis hepática de glucosa. Además, vildagliptin se encuentra asociado con reducciones en la resistencia a la insulina producidas por disminuciones en la lipotoxicidad.
Los resultados hallados en el grupo de pacientes tratados con SU fueron similares a los observados en el grupo de tratamiento con vildagliptin. La percepción común es que las SU y los inhibidores de la DPP-4 tienden a ser más eficaces en individuos delgados que en obesos, y que sucede lo inverso con las tiazolidindionas (TZD). Los hallazgos de este estudio no apoyan esta visión. En contraposición, se ha demostrado que la adición de la rosiglitazona, una TZD, a la terapia con metformina es más eficaz en pacientes obesos y con resistencia a la insulina.
El presente análisis no evaluó si el uso prolongado de SU se encuentra asociado con una reducción en la respuesta, pero indica que la adición de SU a pacientes con un mayor tiempo de evolución de la DBT2 no se encuentra vinculada con una menor eficacia.
Es importante notar que cada una de las categorías investigadas incluyó una gama amplia de pacientes tratados con vildagliptin. Otro factor de importancia para la interpretación de los resultados de los subgrupos es que los niveles de HbA_1c fueron comparables entre ellos, ya que los niveles de HbA_1c pueden influenciar en la respuesta al tratamiento. Debido al uso de metformina, no pueden descartarse ciertas limitaciones en la aplicación clínica de los resultados a otras drogas. Podría ser de interés evaluar si el uso de vildagliptin en combinación con otros fármacos o como monoterapia permite obtener resultados similares. En un estudio de vildagliptin como monoterapia para pacientes con hiperglucemia leve se observó el mismo efecto en pacientes con IMC < o = 30 kg/m².