ANALIZAN LA REPERCUSIÓN DE LOS EVENTOS HIPOGLUCÉMICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES

Chino, EE.UU.: Un factor limitante para el éxito del tratamiento de la diabetes es la hipoglucemia iatrogénica, la cual puede causar graves consecuencias, tanto en el corto como en el largo plazo. Un monitoreo estricto de la glucemia, un régimen terapéutico adecuado y los programas educativos pueden contribuir a la prevención de este efecto colateral.

Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2012(5):

Autores:
Unger J

Institución/es participante/s en la investigación:
Catalina Research Institute

Título original:
Uncovering Undetected Hypoglyacemic Events

Título en castellano:
Detección de Eventos Hipoglucémicos Inadvertidos

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.55 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Endocrinología y Metabolismo  Medicina Interna  Nutrición

Introducción
La hipoglucemia inducida por el tratamiento de la diabetes es un efecto colateral frecuente en toda terapia hipoglucemiante, y constituye un factor limitante para el éxito terapéutico de muchos pacientes con diabetes mellitus, ya sea ésta de tipo 1 o de tipo 2.
Recientemente, se ha demostrado que la presencia de eventos de hipoglucemia grave se asocia con un incremento significativo en el riesgo de eventos macrovasculares y microvasculares, así como con un aumento en la tasa de mortalidad y en los costos de salud. La falta de reconocimiento y, por consiguiente, de tratamiento de un episodio de hipoglucemia grave, puede dar como resultado consecuencias neurológicas inmediatas devastadoras, tales como alteraciones en el nivel de conciencia, convulsiones y coma.
Así como los eventos hipoglucémicos graves son indudablemente peligrosos para la salud de los pacientes, igualmente importantes son los eventos hipoglucémicos no graves, los que con frecuencia se consideran irrelevantes por ser muchas veces asintomáticos. De hecho, los eventos hipoglucémicos no graves son mucho más comunes que los graves. No obstante, dado que los síntomas de hipoglucemia son inespecíficos, aun en los casos sintomáticos la hipoglucemia no grave puede pasar inadvertida.
Episodios recurrentes de hipoglucemia no tratada pueden llevar a una insuficiencia autonómica asociada con la hipoglucemia, la cual consiste en la incapacidad de contrarrestar los eventos subsiguientes, lo que conduce a una falta de reconocimiento de la hipoglucemia. En este caso, desciende el nivel de glucemia en el cual el organismo normalmente inicia una respuesta, por lo que pueden producirse graves efectos clínicos antes de que el sujeto tome conciencia de la hipoglucemia. A esto se le suma que se pueden producir eventos hipoglucémicos durante la noche, los que pasan inadvertidos, pero pueden tener graves consecuencias clínicas.
El objetivo de la presente revisión fue valorar la importancia de los eventos hipoglucémicos en el manejo exitoso de pacientes con diabetes a fin de mejorar la comprensión de las consecuencias de la hipoglucemia, determinar su incidencia en pacientes insulinodependientes, explorar nuevos métodos de diagnóstico y tratamiento, y destacar la necesidad de contar con nuevos agentes terapéuticos que generen un menor riesgo de hipoglucemia.
Epidemiología de la hipoglucemia
La hipoglucemia se produce cuando las concentraciones de glucosa caen por debajo del nivel necesario para mantener los requerimientos energéticos del organismo de manera adecuada. En la actualidad, no existe un consenso o una definición estandarizada para la hipoglucemia. La American Diabetes Association (ADA) la ha definido como “todo episodio de glucemia anormalmente baja que expone al individuo a un daño potencial” y propone como valor de corte una concentración de glucemia menor de 3.9 mmol/l (70 mg/dl). Asimismo, las normativas de la ADA consideran hipoglucemia grave todo episodio en el cual el paciente es incapaz de asistirse a sí mismo (por lo que requiere la intervención de un tercero) o todo episodio que se acompaña de alteraciones neurológicas de suficiente magnitud como para inducir convulsiones o coma.
En cuanto a la prevalencia, se sabe que los pacientes con diabetes tipo 2 avanzada, candidatos a la intensificación terapéutica con insulina, tienen un riesgo más alto de hipoglucemia que aquellos con un estadio temprano de la enfermedad. De hecho, la prevalencia de hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 avanzada que requieren insulina sería la misma que la de los pacientes con diabetes tipo 1. Un estudio llevado a cabo en Escocia informó una prevalencia de 7.1% en pacientes con diabetes tipo 1 y del 7.3% en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina, en comparación con un 0.8% en pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento con una sulfonilurea por vía oral.
La incidencia de hipoglucemia es especialmente elevada entre los pacientes tratados con insulina por largos períodos de tiempo. En este sentido, un estudio informó que la incidencia de hipoglucemia grave en pacientes con diabetes tipo 1 tratados con insulina por más de 15 años es tres veces mayor que la de aquellos tratados por menos de 5 años. En pacientes con diabetes tipo 2, la prevalencia de hipoglucemia grave se incrementó del 7% al 25% al comparar pacientes tratados con insulina por menos de 2 años con aquellos tratados por más de 5 años, respectivamente.
La hipoglucemia sintomática leve o asintomática es aun más común que la hipoglucemia grave, y representa el 88% de los eventos hipoglucémicos. Se ha sugerido que los eventos con hipoglucemia no grave se presentan en el 24% al 60% de los pacientes con diabetes. Estudios prospectivos han informado que la mayoría de los pacientes insulinodependientes experimentan en promedio dos episodios sintomáticos por semana.
Si bien el riesgo de hipoglucemia es mayor para los pacientes tratados con insulina, también hay riesgos asociados con otros tratamientos. La terapia con sulfonilureas es causa de hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 que se encuentran en los primeros estadios de la enfermedad. El riesgo de hipoglucemia es más alto con sulfonilureas de acción prolongada, tales como la clorpropamida y la glibenclamida, mientras que las sulfonilureas de acción rápida, como la glipizida, se asocian con menor riesgo. Los reguladores de la glucemia prandial, como la repaglinida y la nateglinida, también presentan un bajo potencial hipoglucémico.
Consecuencias de la hipoglucemia
Los síntomas que se asocian con la hipoglucemia abarcan una amplia gama que va desde ligeras molestias (ansiedad, palpitaciones, temblor, sudoración, hambre y parestesias) hasta consecuencias neurológicas graves (cambios conductuales, disfunción cognitiva, convulsiones, coma y muerte).
A nivel neurológico, las áreas de función cerebral más afectadas por la hipoglucemia son la cognitiva y la afectiva. Típicamente, un nivel de glucemia de menos de 1 mmol/l (18 mg/dl) genera coma, pérdida de conciencia y muerte. Aun en los casos en donde este cuadro no llega a ser fatal pueden producirse lesiones cerebrales permanentes. Afortunadamente, las lesiones neurológicas graves son relativamente infrecuentes. No obstante, eventos hipoglucémicos de menor magnitud pueden interferir con la capacidad de los pacientes para llevar a cabo tareas de la vida cotidiana, lo que lleva a la aparición de deterioro cognitivo, irritabilidad, conductas agresivas, somnolencia, visión borrosa, dificultades en el habla, confusión y desmayos. El deterioro neurológico inducido por la hipoglucemia puede ser particularmente peligroso en los adultos mayores, en quienes puede contribuir al comienzo temprano de un cuadro de demencia.
Por otra parte, se ha sugerido que la hipoglucemia puede incrementar el riesgo de síndromes coronarios agudos, así como la mortalidad de los pacientes internados por infarto de miocardio. Sin embargo, un metanálisis señaló que el control intensivo de la glucemia reduce el riesgo de infarto de miocardio en un 15%, aunque incrementa el riesgo de hipoglucemia grave. Por lo tanto, el aumento en las tasas de mortalidad no tendría una relación directa con la hipoglucemia.
Asimismo, la repetición de eventos hipoglucémicos puede llevar a una falta de reconocimiento de la hipoglucemia, dado que las respuestas hormonal, autonómica, simpática y suprarrenal se encuentran atenuadas. Este hecho reduce las defensas naturales contra la hipoglucemia, lo que puede llevar a que un episodio leve de fácil manejo para el paciente se convierta en uno más grave que requiere asistencia externa.
En cuanto a las consecuencias psicológicas, se ha descrito miedo a la hipoglucemia, culpa relacionada con este miedo, falta de cumplimiento del régimen terapéutico, altos niveles de ansiedad y bajos niveles de satisfacción. El miedo a la hipoglucemia es un problema particularmente importante, ya que se asocia con conductas que los pacientes ponen en marcha a fin de evitar la hipoglucemia, tales como mantener un nivel de glucemia más alto que el recomendado, evitar quedarse solos o limitar la realización de actividad física.
Por último, los episodios de hipoglucemia tienen una importante repercusión económica, no sólo para el sistema de salud sino también para el paciente y su familia. Los costos para el paciente incluyen pérdida de productividad laboral, costos médicos directos e indirectos y pérdida de ingresos por largos períodos de desempleo. Los episodios que requieren hospitalización son particularmente costosos. Asimismo, los eventos hipoglucémicos no graves también generan una importante repercusión económica ya que afectan la productividad y generan altos costos, tanto para el empleador como para el empleado.
Detección de la hipoglucemia
La clave para prevenir y minimizar los riesgos y costos asociados con la hipoglucemia consiste en mejorar su monitoreo y detección. El médico tratante debe tener presente que todo paciente medicado con fármacos hipoglucemiantes se encuentra en riesgo de padecer hipoglucemia yatrogénica, por lo que su presencia debe ser investigada en cada consulta. La información recopilada sobre los eventos hipoglucémicos le ayudará al profesional a brindar un mejor asesoramiento a sus pacientes, derivarlos a programas educativos en forma oportuna y ajustar el régimen terapéutico cuando sea necesario.
Una forma de detectar episodios hipoglucémicos consiste en mantener un estrecho monitoreo de la glucemia, lo que constituye el principal componente para alcanzar un efectivo automanejo de la diabetes en pacientes tratados con insulina. Existen dos opciones para el monitoreo de la glucemia, según el régimen terapéutico implementado: el monitoreo continuo y el automonitoreo. El automonitoreo puede ayudar a predecir un episodio de hipoglucemia, permitiendo al paciente ajustar su dosis de insulina y minimizar el riesgo. Por su parte, el monitoreo continuo brinda los valores de glucemia en tiempo real y alerta al paciente sobre cambios extremos que se producen en los valores de glucemia; los pacientes con riesgo de hipoglucemia nocturna o hipoglucemia asociada con insuficiencia autonómica deberían utilizar el monitoreo continuo. Asimismo, el monitoreo no debe limitarse a las horas del día, sino que debe incluir un período de vigilancia nocturno a fin de detectar episodios de hipoglucemia durante la noche o las primeras horas de la mañana.
Otra herramienta al alcance del médico y su paciente son los programas educativos, los cuales pueden contribuir a que los pacientes estén mejor informados sobre los riesgos que conlleva la hipoglucemia, así como sobre las medidas preventivas y las opciones terapéuticas. Estos programas pueden ayudar también a reducir el miedo a la hipoglucemia y a mejorar el manejo de la diabetes.
Avances en la terapia insulínica
Aunque el objetivo de obtener un control glucémico estricto ha llevado a un uso cada vez más intensivo y temprano de la insulina, muchas veces la implementación de la terapia insulínica se ve retrasada por el temor a causar hipoglucemia. Este hecho ha llevado a crear análogos de la insulina y terapias basadas en insulina con el objetivo de brindar un adecuado control glucémico pero con menor frecuencia de hipoglucemia.
Por lo general, la terapia insulínica incluye una insulina basal de acción prolongada, que simula la producción normal de insulina por el páncreas durante las 24 horas, suplementada con una insulina de acción rápida, que simula la respuesta fisiológica normal a la ingestión de alimentos.
La insulina NPH fue introducida en la década de 1940 como insulina de acción intermedia (duración de acción: 14.5 horas); este tipo de insulina expone a los pacientes a un alto riesgo de hipoglucemia. En la última década se introdujeron en el mercado la insulina glargina y la insulina detemir (análogos de la insulina basal), ambas insulinas de acción prolongada presentan una mayor duración de acción que la insulina NPH (18 a 26 horas) y con un riesgo significativamente menor de hipoglucemia. La principal desventaja de este tipo de insulinas es que deben administrarse a la misma hora todos los días o, en algunos casos, dos veces por día. Para solucionar este problema, recientemente se creó la insulina degludec, de acción ultralenta, que alcanza una duración de acción de hasta 42 horas con un buen perfil de eficacia y tolerabilidad.
Por otra parte, la insulina lispro, la insulina aspart y la insulina glulisina son análogos de insulina de acción rápida. En general, los pacientes medicados con este tipo de análogos experimentan un número significativamente más bajo de episodios de hipoglucemia, en comparación con los que reciben insulina humana. Los análogos de acción rápida son particularmente efectivos en la reducción del riesgo de hipoglucemia nocturna.
Así como existen formulaciones premezcladas de insulina humana bifásica (que combinan una insulina de acción rápida con una de acción intermedia) a fin de reducir el número de inyecciones por día y mejorar el cumplimiento terapéutico, cabe destacar que también se han elaborado formulaciones premezcladas de análogos de insulina, con excelentes resultados.
Por último, también se han registrado avances en los dispositivos de administración de la insulina, muchos de los cuales aún se encuentran en período de investigación; tal es el caso de las bombas de insulina con monitoreo continuo o de los sistemas de inyección tipo bolígrafo.
Estrategias terapéuticas alternativas
Las incretinas son hormonas gastrointestinales que estimulan la liberación posprandial de insulina por parte de las células beta. Existen dos formas de actuar sobre el sistema de las incretinas: mediante los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (exenatida y liraglutida) o mediante los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina). Las incretinas presentan un riesgo extremadamente bajo de hipoglucemia cuando se las utiliza en monoterapia; no obstante, la hipoglucemia puede aparecer cuando se las combina con insulina o secretagogos de la insulina. De todos modos, ya sea en monoterapia o combinadas, las incretinas pueden ser beneficiosas en pacientes con diabetes tipo 2 que padecen múltiples enfermedades concomitantes, en enfermos de edad avanzada que viven solos o en aquellos con alto riesgo de caídas, dado que estos enfermos pueden tener más dificultades para responder adecuadamente ante un episodio de hipoglucemia grave.
Conclusión
La hipoglucemia yatrogénica representa una importante barrera para el control efectivo de la glucemia en pacientes con diabetes. Por lo tanto, es necesario llevar a cabo un monitoreo cuidadoso y un óptimo uso de los regímenes terapéuticos a fin de detectar todo tipo de eventos hipoglucémicos y prevenir así sus consecuencias. A pesar de los avances alcanzados en los últimos años con la introducción de los análogos de insulina de acción rápida y de las formulaciones premezcladas bifásicas, aún existe una necesidad continua de contar con nuevos agentes terapéuticos capaces de minimizar el riesgo de hipoglucemia y mantener un óptimo control de la glucemia.