LOS PACIENTES CON DIABETES Y NEFROPATÍA CRÓNICA PRESENTAN MAYOR GRAVEDAD Y UN COMIENZO MÁS TEMPRANO DE LOS TRASTORNOS DEL METABOLISMO MINERAL

Miami, EE.UU.: La diabetes se asocia muy frecuentemente con nefropatía crónica. Los trastornos del metabolismo mineral asociados con la nefropatía crónica alcanzarían mayor gravedad y aparecerían en forma más temprana en los enfermos que padecen diabetes.

Diabetes Care 35(5):994-1001

Autores:
Wahl P, Xie H, Isakova T

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Miami Miller School of Medicine

Título original:
Earlier Onset and Greater Severity of Disordered Mineral Metabolism in Diabetic Patients With Chronic Kidney Disease

Título en castellano:
Comienzo Más Temprano y Mayor Gravedad de los Trastornos del Metabolismo Mineral en Pacientes con Diabetes y Nefropatía Crónica

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.87 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Osteoporosis y Osteopatías Médicas  Bioquímica  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Medicina Interna  Nefrología y Medio Interno

Introducción
La diabetes constituye un importante factor de riesgo para enfermedad cardiovascular (ECV) y es la causa más común de nefropatía crónica. Recientemente se ha demostrado que el riesgo elevado de ECV y de nefropatía crónica persisten aun en aquellos pacientes que en los que se logra un óptimo manejo clínico de la enfermedad. De hecho, en comparación con quienes no la padecen, los pacientes con diabetes sufren una progresión más rápida hacia la nefropatía en etapa terminal (NET), además de tasas más altas de ECV y de mortalidad. En consecuencia, la identificación de nuevos mecanismos fisiopatológicos que expliquen estas diferencias podría contribuir a la implementación de nuevas estrategias terapéuticas destinadas a optimizar el manejo de los pacientes con diabetes y nefropatía crónica.
El trastorno mineral y óseo asociado con nefropatía crónica se refiere al síndrome clínico que cursa con alteraciones de laboratorio, trastornos óseos y calcificación extraesquelética. Las manifestaciones tempranas de este síndrome incluyen deficiencia de vitamina D, trastornos en la homeostasis del calcio y del fósforo y elevación secundaria de la hormona paratiroidea (PTH) y del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FCF23). Estudios recientes han postulado que estas alteraciones del metabolismo mineral constituyen un factor de riesgo para NET, ECV y mortalidad. Los hallazgos son particularmente relevantes para el caso del aumento del fosfato sérico y del FCF23, los cuales predicen en forma independiente el riesgo de progresión de la nefropatía crónica, así como el riesgo de ECV y de mortalidad.
En pacientes con NET se han descrito diferencias en el metabolismo mineral según el estado de la diabetes. No obstante, aún no se cuenta con suficiente información sobre el tema en pacientes con estadios más tempranos de nefropatía crónica. Por lo tanto, se decidió llevar a cabo un estudio para investigar si los pacientes con diabetes presentan alteraciones más graves del metabolismo mineral que aquellos que no padecen la enfermedad en niveles comparables de insuficiencia renal.
Métodos
A los fines del presente estudio, se midieron los metabolitos minerales en muestras de sangre de 3 756 personas que participaron de un ensayo prospectivo y multicéntrico llevado a cabo previamente. En dicho ensayo se investigaron factores de riesgo para ECV y para progresión de la nefropatía crónica en una cohorte de pacientes de diverso origen étnico y con alta prevalencia de diabetes.
El estudio incluyó pacientes con una edad comprendida entre los 21 y los 74 años, con nefropatía crónica leve a moderada. Luego de la consulta inicial, los pacientes fueron seguidos anualmente. Los participantes que fueron incluidos en el presente análisis tenían disponibles los valores de las principales variables analizadas desde la consulta inicial (calcio sérico, fosfato sérico, PTH y FCF23).
Del total de participantes, 1 820 tenían diabetes, mientras que 1 936 no padecían la enfermedad. En cada caso, se analizó la información demográfica, historia clínica, presión arterial, índice de masa corporal, ingesta calórica, consumo de calcio y fósforo, tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), entre otros parámetros, así como la información disponible sobre las muestras de orina (relación albúmina/creatinina, datos de orina de 24 horas, excreción urinaria de calcio, etcétera); asimismo, se registraron los valores plasmáticos de FCF23, PTH y 25-hidroxivitamina D.
Resultados
La TFGe promedio del total de los participantes incluidos en el estudio fue de 42.7 ± 13.5 ml/min/1.73 m². El 48% tenían diabetes, el 41.5% eran de raza negra y el 12.9%, de origen hispano. Un mayor porcentaje de participantes con diabetes eran de raza negra o hispanos. La presión arterial y el índice de masa corporal eran significativamente más altos en los pacientes con diabetes. Asimismo, en contraste con lo informado en estudios previos que indicaban una mayor excreción urinaria de fosfatos en las personas con diabetes, tanto el fosfato urinario de 24 horas como la excreción fraccional de fosfatos resultaron comparables en ambos grupos. Además, los pacientes con diabetes tenían una TFGe significativamente más baja y una excreción urinaria de proteínas significativamente más alta que aquellos que no tenían la enfermedad.
Por otra parte, en comparación con los no diabéticos, los pacientes con diabetes presentaban valores de fosfato sérico, PTH y FCF23 significativamente más elevados, y valores de calcio sérico, 25-hidroxivitamina D y 1,25-dihidroxivitamina D significativamente más bajos. La hiperfosfatemia (fosfato sérico > 4.6 mg/dl), el hiperparatiroidismo secundario (PTH > 65 pg/ml) y la producción excesiva de FCF23 (FCF23 > 100 RU/ml) resultaron ser más prevalentes en el grupo de pacientes con diabetes. Asimismo, la presencia de diabetes se asoció con mayor proteinuria.
Debido a las diferencias de TFGe entre los grupos, se examinaron los niveles de metabolitos minerales según el estado de diabetes en cuatro categorías de TFGe: 15 a 29, 30 a 44, 45 a 59 y más de 60 ml/min/1.73 m². Si bien se hallaron diferencias detectables entre los grupos para cada parámetro, las diferencias de mayor magnitud fueron observadas en los niveles de FCF23, los cuales fueron significativamente más altos en el grupo con diabetes en todas las categorías de TFGe. En la categoría de más de 60 ml/min/1.73 m², sólo el FCF23 fue significativamente diferente entre ambos grupos.
En un análisis de variables múltiples, luego del ajuste por variables como origen étnico, TFGe, albúmina sérica y presión arterial sistólica, entre otras, la diabetes siguió siendo un factor predictivo significativo para los niveles de fosfatos, PTH y FCF23, no así para el calcio. Es de destacar que en los modelos de variables múltiples se produjo una inversión en la asociación entre diabetes y PTH, ya que la enfermedad se asoció con un menor nivel de PTH luego del ajuste. Asimismo, en los modelos ajustados, un nivel más bajo de 25-hidroxivitamina D se asoció independientemente con niveles más altos de fosfato sérico, PTH y FCF23.
Discusión y conclusión
En este amplio estudio descriptivo de pacientes con nefropatía crónica, el grupo de pacientes con diabetes obtuvo niveles más altos de fosfato sérico, PTH y FCF23 y más bajos de vitamina D en comparación con el grupo que no presentaba la enfermedad. Además, la hiperfosfatemia, el hiperparatiroidismo secundario y la producción excesiva de FCF23 tuvieron lugar más tempranamente en el curso de la nefropatía para el caso de los pacientes con diabetes. Si bien la asociación entre PTH y diabetes se invirtió en los modelos de variables múltiples, los niveles de fosfato sérico y de FCF23 permanecieron elevados en los participantes con diabetes, independientemente de las características demográficas y clínicas o de los valores de laboratorio. Estos hallazgos avalan las diferencias informadas previamente en cuanto al metabolismo mineral de pacientes con nefropatía crónica y diabetes, y enfatizan la necesidad de vigilar estos parámetros ya desde los primeros estadios de la nefropatía crónica de los enfermos con diabetes.
Estudios previos han señalado que los pacientes con diabetes y función renal normal tienen niveles más bajos de PTH, menor tasa de formación ósea y mayor riesgo de fracturas, mientras que aquellos con nefropatía presentan mayor prevalencia de déficit de vitamina D, debido en parte a una mayor pérdida urinaria de proteínas de unión a dicha vitamina por la proteinuria. Los hallazgos del presente trabajo avalan estos datos, ya que se encontraron niveles más bajos de 25-hidroxivitamina D en el grupo con diabetes, así como una relación inversa entre proteinuria y 25-hidroxivitamina D.
Por otra parte, los resultados respecto de la PTH no son del todo coherentes con lo descrito anteriormente. Estudios previos han informado niveles más bajos de PTH en pacientes con diabetes. En el presente ensayo se hallaron niveles más altos de la hormona en pacientes con diabetes antes del ajuste por diversos factores, relación que se invirtió luego de dicho ajuste. Si bien se requieren más estudios para explicar el mecanismo por el cual los niveles de PTH ajustados fueron más bajos en los participantes con diabetes, los niveles no ajustados, que son los que se miden en la práctica clínica, suelen ser típicamente más altos en los sujetos con diabetes y nefropatía crónica, probablemente porque este grupo presenta un mayor número de características que predisponen al hiperparatiroidismo secundario (menor TFGe, mayor índice de masa corporal, mayor proteinuria y menor nivel de 25-hidroxivitamina D).
En el presente estudio también se hallaron niveles elevados de FCF23 en los individuos con diabetes. El FCF23 es un regulador hormonal del metabolismo mineral recientemente descubierto cuyos niveles elevados pueden ser la primera manifestación de alteración del metabolismo mineral en la nefropatía crónica. Se cree que, en los pacientes con nefropatía, los niveles de FCF23 se incrementan como respuesta compensatoria a fin de mantener un equilibrio normal del fosfato a medida que la capacidad de excreción renal de fosfatos disminuye. Junto con los altos niveles de PTH, las altas concentraciones de FCF23 contribuirían a mantener una concentración normal de fosfato sérico en la gran mayoría de los pacientes con estadios tempranos e intermedios de nefropatía crónica. En el presente ensayo, la presencia de diabetes se asoció de forma independiente con la elevación en los niveles de FCF23 en todas las categorías de TFGe, y la producción excesiva de FCF23 fue más prevalente y apareció en forma más temprana en el curso de la nefropatía crónica entre los individuos con diabetes que entre los que no padecían la enfermedad. Es posible que, a igual TFGe, los sujetos con diabetes presenten una nefropatía más grave que los que no tienen diabetes y, por lo tanto, tendrían niveles de FCF23 más elevados.
Por último, el hallazgo de un mayor nivel sérico de fosfatos en el grupo con diabetes coincide con lo informado en ensayos previos. Se postula que la menor captación de fosfatos por parte del hueso atribuida a la reducción de las tasas de formación ósea o la disminución en el flujo de fosfato intracelular atribuida a la resistencia a la insulina conduciría a un incremento en los niveles de fosfato en los pacientes con diabetes.
En conclusión, los trastornos del metabolismo mineral son más graves y aparecen más tempranamente en el curso de la nefropatía crónica de las personas con diabetes, en comparación con quienes no padecen esta enfermedad. Serán necesarios más estudios para esclarecer los mecanismos por los cuales existen estas diferencias y para determinar si éstas contribuyen a generar resultados clínicos adversos en los pacientes con diabetes y nefropatía crónica. De todos modos, y hasta que surja más información sobre el tema, se sugiere llevar a cabo una mayor vigilancia de los marcadores del metabolismo mineral en esta población.