VALSARTÁN ES UNA OPCIÓN EFICAZ PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN EN NIÑOS Y ADOLESCENTES

Philadelphia, EE.UU.: El tratamiento con una dosis diaria de valsartán es eficaz para el tratamiento de la hipertensión arterial en niños y adolescentes, con beneficios que exceden sus efectos antihipertensivos y con un buen perfil de tolerabilidad.

Journal of Clinical Hypertension 13(10):758-766

Autores:
Meyers KE, Lieberman K, Shi V

Institución/es participante/s en la investigación:
Children´s Hospital of Philadelphia

Título original:
The Efficacy and Safety of Valsartan in Obese and Non-Obese Pediatric Hypertensive Patients

Título en castellano:
La Eficacia y Seguridad de Valsartán en Pacientes Pediátricos Obesos y No Obesos Con Hipertensión

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.97 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Pediatría  Atención Primaria  Medicina Familiar

Introducción
El antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II) valsartán demostró ampliamente su eficacia y seguridad en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) en adultos, además de beneficios en términos de morbilidad y mortalidad que van más allá de su efecto antihipertensivo. En 2007, se aprobó su uso en niños y adolescentes (6 a 16 años). La prevalencia en esta población se estima actualmente entre 4.5% y 10%.
Si bien los nuevos antihipertensivos cuentan con datos que respaldan su uso en niños y adolescentes, no sucede lo mismo en el caso de los más antiguos y comunes. Existen dos estudios referidos a valsartán en este sentido que señalaron una eficacia significativa en la reducción de valores medios de presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD), con buena tolerancia; llamativamente, los resultados fueron mejores en pacientes no estadounidenses que estadounidenses.
La prevalencia de sobrepeso y obesidad en niños y adolescentes alcanza el 30%, lo que resulta preocupante, entre otras cosas, por su asociación con la HTA y síndrome metabólico o resistencia a la insulina. El riesgo de estos últimos en niños y adolescentes se estima en 4%, pero se eleva hasta 10% a 50% en la población con sobrepeso. De estos datos, se deriva la importancia del control de la PA en esta población.
El objetivo del siguiente análisis post hoc fue determinar la eficacia de valsartán para el control de la PA en niños y adolescentes tanto obesos como no obesos.
Métodos
Este estudio fue multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego.
Se seleccionaron individuos de ambos sexos de 6 a 16 años con un peso > 20 kg y determinaciones consecutivas de la PAS media en posición sentado (PASMS) al momento de la selección > percentilo 95 para edad, sexo y altura, pero < 5% por encima del percentilo 99. Se excluyeron a aquellos con depuración de creatinina < 40 ml/min/1.73 m², hiperpotasemia, arritmias, coartación significativa de aorta, trasplante de órganos sólidos (salvo trasplante renal > 1 año antes), estenosis renal bilateral (o unilateral en caso de monorrenos), embarazo, lactancia, hepatitis o infección con VIH, enfermedades gastrointestinales que pudieran afectar la absorción del fármaco en estudio, hipersensibilidad conocida a ARA II, tratamiento con antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa, litio, anticonvulsivos u otros fármacos con efectos conocidos sobre la PA.
Luego de un período de reposo farmacológico de 1 semana, los pacientes fueron aleatorizados a recibir durante un período de 2 semanas a doble ciego, tratamiento con dosis bajas, medias o altas de valsartán (fase I); los pacientes con < 35 kg recibieron 10 mg, 40 mg u 80 mg diarios; aquellos con > 35 kg recibieron 20 mg, 80 mg o 260 mg diarios. Los que completaron la fase I fueron realeatorizados a recibir 2 semanas de tratamiento a doble ciego con la misma dosis previa de valsartán o con placebo (fase II). Luego, siguió un período abierto de extensión (PAE) opcional de 52 semanas, cuyos participantes recibieron 40 mg/día de valsartán. La dosis podía incrementarse a 80 mg/día y después a 160 mg/día si las determinaciones quincenales de PASMS se encontraban por encima del objetivo (< percentilo 95 para edad, sexo y altura). Aquellos pacientes que con 160 mg/día de valsartán no lograban los objetivos de PA, recibieron además 12.5 mg/día de hidroclorotiazida (HCTZ).
Las evaluaciones de eficacia incluyeron la determinación de las PASMS y PADMS y se registraron los eventos adversos (EA).
Los resultados de los participantes con obesidad o sobrepeso (OMC > percentilo 95 o puntaje Z > 1.54) se calcularon separadamente de los de aquellos no obesos. Los análisis se efectuaron por población por intención de tratar (IDT).
Resultados
La fase I incluyó a 261 pacientes (142 obesos, 119 no obesos), y la fase II, 245 (93.9%). En el PAE participaron 235 pacientes (90%), de los que 177 (67.8%) completaron las 52 semanas de tratamiento.
La media de edad aproximada fue de 11 años; alrededor de la mitad de los participantes tenía entre 6 y 11, y la otra mitad, entre 12 y 16 años. La mayoría (61%) era de sexo masculino y, aproximadamente la mitad, de raza negra. El IMC promedio era de 33.9 kg/m² en la población obesa y de 18.7 kg/m² en la no obesa. Los antihipertensivos usados con más frecuencia antes del estudio fueron los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA; 32% de los obesos y 49% de los no obesos) y los bloqueantes de los canales de calcio dihidropiridínicos (BCC; 11% y 34%) e HCTZ (12% y 3%).
La PASMS inicial fue similar en los pacientes obesos (132.6 a 133.9 mm Hg) y no obesos (129.9 a 132.8 mm Hg), mientras que la PADMS fue aproximadamente 5 mm Hg inferior en los obesos (74.2 a 76.1 mm Hg frente a 79.3 a 80.7 mm Hg en los no obesos). Hubo una asociación relativamente fuerte entre la obesidad y la raza: la mayoría de los pacientes obesos eran de raza negra (54%), mientras que, la mayoría de los no obesos no lo eran (58%). Los participantes obesos provenían en su mayoría de centros estadounidenses (70% frente a 25% de los no obesos). La dosis media ajustada de valsartán fue menor en los obesos (1.2 mg/kg frente a 1.9 mg/kg en los no obesos), a pesar de que en las tres ramas de tratamiento (dosis bajas, medias o altas) los pacientes con peso > 35 kg recibieron el doble de dosis.
En la fase I, el tratamiento con valsartán se asoció con disminuciones significativas y clínicamente relevantes de la PASMS (p < 0.0001 con todas las dosis) y la PADMS (p < 0.043), tanto en obesos como no obesos. Las reducciones medias de la PASMS oscilaron entre 7.1 a 10.4 mm Hg en los obesos y entre 8.6 y 12.7 mm Hg en los no obesos; las de la PADMS, entre 4.3 y 7 mm Hg y entre 4.2 y 9.2 mm Hg, respectivamente. La proporción de pacientes que logró los objetivos de PASMS (< percentilo 95) al final de la fase I fue algo mayor en los no obesos (56% frente a 44% en los obesos).
Entre los pacientes no obesos, las mayores disminuciones de la PA sucedieron con las dosis medias (10.4/7.0 mm Hg con 1.1 mg/kg), y dosis más altas no mejoraron los resultados. En los no obesos, las mayores reducciones se vieron con las dosis altas (12.7/9.2 mm Hg con 3.2 mg/kg).
Al finalizar la fase I, los valores de PASMS y PADMS eran similares entre los reasignados a valsartán (124.6/71.0 mm Hg en obesos y 120.6/73.7 mm Hg en no obesos) y a placebo (123.4/68.3 mm Hg y 119.6/72.6 mm Hg, respectivamente). Las reducciones se mantuvieron en los no obesos tratados con valsartán (0.4/-1.4 mm Hg entre el final de la fase I y el de la fase II); mientras que los tratados con placebo presentaron aumentos significativos (5.5/5.3 mm Hg; p < 0.0001). Las diferencias entre valsartán y placebo en estos pacientes resultó significativa (p = 0.0153 para la PASMS y p = 0.0003 para la PADMS). En los pacientes obesos, la PA aumentó entre el final de la fase I y el de la fase II de manera similar en ambos grupos; una media de 2.4/1.9 mm Hg con valsartán y de 1.8/2 mm Hg con placebo. Los incrementos en la PASMS con valsartán y en la PADMS con placebo resultaron significativos (p < 0.05).
En el PAE, la mayoría de los pacientes recibieron solo valsartán (80% de los obesos y 86% de los no obesos); el resto, valsartán con HCTZ. La medicación del estudio fue bien tolerada. Los EA más frecuentes durante el PAE, independientemente de su relación con el fármaco, fueron cefaleas (34% en obesos y 33% en no obesos), fiebre (14% y 26%), rinofaringitis (18% y 19%) y tos (14% y 23%). Hubo pocos EA relacionados con el tratamiento. Se detectaron EA graves en 9 pacientes obesos y en 9 no obesos; los únicos presentes en > 1 paciente fueron diarrea, gastroenteritis y fiebre (uno cada dos pacientes no obesos).
Discusión
Las recomendaciones iniciales para el tratamiento de la HTA en niños y adolescentes son las modificaciones en el estilo de vida. La pérdida de peso es especialmente importante en presencia de sobrepeso u obesidad, ya que mejora los valores de PA y, además, otros factores de riesgo, como la dislipidemia y la resistencia a la insulina. Lamentablemente, las modificaciones en el estilo de vida no suelen ser exitosas y se requiere del tratamiento farmacológico para lograr los objetivos recomendados de PA (< percentilo 95 en ausencia de comorbilidades y < percentilo 90 en presencia de ellas). En la HTA en estadio 2, HTA sintomática, diabetes, HTA secundaria o ante signos de daño de órgano blanco se indica tratamiento farmacológico inicial. El espectro de antihipertensivos es similar al de los adultos, y deberían preferirse los IECA y ARA II en niños con diabetes tipo 1 o 2, nefropatías y niveles elevados de renina. Como ventajas en los pacientes obesos, los ARA II no aumentan los niveles de noradrenalina ni leptina y mejoran la sensibilidad a la insulina.
Este es el primer estudio prospectivo sobre la eficacia a corto plazo del tratamiento con valsartán para reducir la PA en niños y adolescentes con HTA. El 54% de los obesos y el 42% de los no obesos eran de raza negra. La PA inicial era similar en ambos grupos. Los pacientes no obesos habían recibido anteriormente IECA (49% respecto de 32% en los obesos) o BCC (34% y 11%) con mayor frecuencia, e HCTZ con menos (3% y 12%). Una dosis diaria de valsartán disminuyó significativamente los valores de PASMS/PADMS, y el 44% de los obesos y el 56% de los no obesos lograron los objetivos propuestos de PA. Estos resultados son similares a los descriptos en pacientes adultos.
Los autores destacan los logros obtenidos con dosis bajas de valsartán, ya que las recomendaciones terapéuticas para la HTA en niños y adolescentes indican comenzar con dosis más bajas que en los adultos. En la fase I, las mayores disminuciones de PA en los pacientes no obesos se observaron con dosis altas (3.2 mg/kg) y en los obesos con dosis medias (1.1 mg/kg).
Una dosis diaria de medicación antihipertensiva mejora la adhesión al tratamiento, especialmente ante resultados favorables en el corto plazo. La adhesión también puede verse afectada por los EA; en el caso de los ARA II, son menos frecuentes y suelen limitarse a mareos, leves a moderados o, rara vez, hipotensión o hiperpotasemia. En este estudio, la incidencia de EA fue similar en pacientes obesos y no obesos. En la fase I, el EA más común fue cefalea; en el PAE, fueron cefaleas, fiebre, rinofaringitis y tos; los mareos fueron raros. La mayoría no se relacionó con el fármaco en evaluación.
Se demostró una relación dosis-respuesta solo en los pacientes no obesos en términos de PASMS y PADMS. Si bien los obesos recibieron el doble de dosis que los no obesos, la exposición sistémica a valsartán resultó un 58% más elevada en estos últimos (1.9 frente a 1.2 mg/kg). Además, fueron pocos los participantes asignados a dosis medias de valsartán. Tal vez en poblaciones más extensas se identifique una relación dosis-respuesta también en los obesos. Finalmente, se vio un mayor aumento de PA en los pacientes no obesos que pasaron de valsartán a placebo que en los obesos. Sin embargo, los valores al final de las 2 semanas de suspensión del fármaco no estaban por encima de los iniciales. La diferencia en el efecto rebote entre obesos y no obesos puede obedecer a la mayor exposición sistémica a valsartán en estos últimos.
Los resultados respaldan la eficacia de valsartán en el tratamiento de la HTA en niños y adolescentes con obesidad o sin esta. Si bien se necesitan estudios más amplios y prolongados, se sugiere que los beneficios exceden los efectos antihipertensivos.
Conclusiones
El tratamiento con una dosis diaria de valsartán es bien tolerado y logra reducciones significativas en la PA en niños y adolescentes obesos y no obesos.