ANALIZAN LOS EFECTOS DEL TRATAMIENTO CON DOSIS ALTAS DE COLECALCIFEROL SOBRE LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA

Mineápolis, EE.UU.: En pacientes con glucemia anormal en ayunas y deficiencia de vitamina D, el tratamiento durante un mes con 10 000 UI/día de colecalciferol se asocia con un aumento del índice de sensibilidad a la insulina y con menor respuesta aguda de insulina a la glucosa.

Translational Research 158(5):276-281

Autores:
Nazarian S, Peter JVS, Mariash CN

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Minnesota

Título original:
Vitamin D3 Supplementation Improves Insulin Sensitivity in Subjects With Impaired Fasting Glucose

Título en castellano:
El Aporte de Vitamina D3 Mejora la Sensibilidad a la Insulina en los Sujetos con Valores Anormales de Glucemia en Ayunas

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.88 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Endocrinología y Metabolismo  Administración Hospitalaria  Atención Primaria  Bioquímica  Cardiología  Diagnóstico por Laboratorio  Epidemiología  Farmacología  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Nutrición  Salud Pública

Introducción
No existen dudas de que la vitamina D ejerce un papel fundamental en la salud ósea y en la homeostasis del calcio. Sin embargo, la participación de la vitamina en otras enfermedades se conoce mucho menos. Según los resultados de un estudio de observación, la deficiencia de vitamina D podría vincularse con la diabetes tipo 2; de hecho, en dos trabajos en animales, la vitamina D se asoció con efectos beneficiosos sobre la función de las células beta del páncreas y sobre la sensibilidad a la insulina. No obstante, los hallazgos de los trabajos clínicos que evaluaron las consecuencias del aporte de vitamina D en pacientes con diabetes tipo 2 no han sido concluyentes. Cabe destacar, sin embargo, que la interpretación de los estudios mencionados se complica por las diferencias en las dosis de vitamina D empleadas, en las definiciones de deficiencia de vitamina D y en la duración de la diabetes. Por ejemplo, los análisis por subgrupos sugirieron que la vitamina podría mejorar la sensibilidad a la insulina en los enfermos con diabetes de menos de 3 años de duración. En dos investigaciones en sujetos con tolerancia normal a la glucosa, sometidos a procedimientos de pinzamiento hiperinsulinémico, los niveles séricos de vitamina D se asociaron en forma significativa y positiva con la sensibilidad a la insulina. En el presente estudio en pacientes con deficiencia de vitamina D y con valores anormales de glucemia en ayunas, los autores analizaron los efectos del aporte de dosis elevadas de vitamina D sobre la glucemia y la sensibilidad a la insulina.
Pacientes y métodos
Los enfermos fueron reclutados en centros de atención primaria y en clínicas endocrinológicas del Hennepin County Medical Center y de la University of Minnesota. Se incluyeron pacientes de 18 a 65 años con glucemia en ayunas = 100 mg/dl, pero < 126 mg/dl (prediabetes) y con niveles plasmáticos de 25-hidroxivitamina D = 30 ng/ml. Los autores aclaran que, según los resultados de un estudio previo, la concentración por debajo de dicho umbral se asocia con un mayor riesgo de aparición de diabetes. Se excluyeron a los sujetos con enfermedades hepáticas o renales y con antecedentes de nefrolitiasis o hipercalcemia. Tampoco se incluyeron pacientes tratados con fármacos que afectan el metabolismo del calcio o de la glucosa.
El estudio tuvo un diseño prospectivo y abierto en el cual se valoraron los cambios individuales asociados con el tratamiento con vitamina D. Durante la investigación, los participantes no debían modificar sus hábitos nutricionales ni la actividad física. Tampoco debían ingerir otros suplementos de calcio o de vitamina D. Los enfermos fueron evaluados en dos oportunidades, con 12 horas de ayuno en cada una de ellas, en el University of Minnesota General Clinical Research Center (GCRC).
Una vez en el GCRC, se les colocaron dos catéteres intravenosos, uno para la toma de muestras de sangre y el otro para la administración de glucosa e insulina. Los estudios bioquímicos basales incluyeron la determinación de los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D, hormona paratiroidea (PTH), calcio, albúmina, electrolitos, fósforo, urea, creatinina y lípidos. La calcemia se corrigió para valores de albúmina de 4 mg/dl. La concentración de vitamina D se conoció por espectroscopia de masa, de manera tal que se determinaron los niveles de vitamina D2, D3 y de 25-hidroxivitamina D total. Las muestras de sangre para la valoración de la glucosa, insulina y péptido C se tomaron en 22 momentos específicos según el protocolo modificado para la prueba intravenosa de tolerancia a la glucosa (PIVTG). Veinte minutos después del inicio del protocolo, se administró insulina. Se determinaron los perfiles de concentración y tiempo para la glucemia, la insulinemia y los niveles séricos del péptido C mediante un programa computarizado (MinMod Millennium®). Se tuvieron en cuenta los parámetros antropométricos: talla, peso, presión arterial, circunferencia de cintura e índice de masa corporal (IMC).
Cada participante recibió suplementos de colecalciferol en cápsulas de 5 000 UI para 4 semanas. Después de la PIVTG inicial, los enfermos comenzaron la terapia con dos cápsulas por día (10 000 UI) durante 28 días. Los pacientes fueron contactados periódicamente por teléfono para asegurar la correcta adhesión al tratamiento.
En cada una de las PTIVG se determinaron los niveles plasmáticos de la glucosa y de la insulina, a partir de los cuales se calculó el índice de sensibilidad a la insulina (IS), que representó el criterio principal de valoración. También, se efectuaron mediciones de los niveles séricos de calcio, de albúmina y de PTH intacta. El IS se estimó a partir de los perfiles de concentración y tiempo para la glucosa y la insulina. El análisis estadístico se realizó con pruebas de la t; en algunos casos, los valores se transformaron en logaritmos. Las correlaciones entre el IS y los restantes parámetros se conocieron con modelos de regresión lineal. Los datos se expresan como medias ± desviaciones estándar.
Resultados
Ocho de los 11 enfermos (3 hombres y 5 mujeres) reclutados inicialmente, para quienes se dispuso de determinaciones de la vitamina D antes de la PIVTG y después de ésta, se incluyeron en los análisis finales. En general, los pacientes eran obesos, con IMC de 22.6 a 45 kg/m²; el 50% de ellos tenía un IMC > 30 kg/m². Sin embargo, ninguno presentaba otros hallazgos compatibles con síndrome metabólico; la presión arterial y el perfil de lípidos eran normales. Al mes de tratamiento con dosis altas de vitamina D, no se observaron cambios importantes en ninguno de estos parámetros.
Los niveles de 25-hidroxivitamina D aumentaron luego de la terapia de 20 ± 7 ng/ml en forma basal a 45 ± 8 ng/ml (p < 0.01), una observación que confirma la eficacia de la dosis empleada y la buena adhesión de los pacientes al tratamiento. No se detectaron cambios en la concentración corregida de calcio en suero; en cambio, los niveles de PTH disminuyeron significativamente (p < 0.05), con lo cual se demuestra que el tratamiento durante un mes con 10 000 UI de colecalciferol ejerce efectos fisiológicos importantes.
Los datos de la PIVTG se analizaron con el programa MinMod®, con lo cual se obtuvo información sobre la cinética de la insulina y el índice de disposición (ID) de la glucosa. En 7 de los 8 participantes se constataron mejoras en la sensibilidad a la insulina. La respuesta aguda de insulina a la glucosa (RAIg) disminuyó de 364 ± 347 mU/l x 10 minutos antes del tratamiento a 293 ± 402 mU/l x 10 minutos luego de la terapia (p = 0.011), un fenómeno que sugiere que, después de la administración de vitamina D, la liberación de insulina es inferior. El IS aumentó luego del tratamiento, de 4.57 ± 3.57 x 10⁴ min^-1/mU ml a 6.50 ± 4.83 x 10⁴ min^-1/mU ml después de la terapia (p = 0.0124; figura 1). La correlación entre el IS inicial y el incremento del IS después de la intervención tendió a ser positiva (p = 0.09). El ID se calcula a partir del IS y de la RAIg; debido a que ambos parámetros se modificaron en sentido opuesto, el ID no varió en forma significativa (1 653 ± 2 103 x min^-1 antes del tratamiento a 1 993 ± 2 706 x min^-1 luego de la terapia).
Discusión
Los estudios in vitro y en animales han demostrado que la vitamina D modula la función de las células beta del páncreas y la sensibilidad a la insulina. Aunque en una investigación en seres humanos se comprobó una fuerte correlación entre la deficiencia de vitamina D y la menor sensibilidad a la insulina, la verdadera eficacia terapéutica del aporte de vitamina todavía no se conoce. De hecho, en diversos trabajos en pacientes con diabetes tipo 2, la administración de vitamina D no mejoró la funcionalidad de las células beta pancreáticas ni la resistencia a la insulina. Aun así, la interpretación de los resultados de dichas investigaciones se ve limitada por las dosis bajas de la vitamina y por la duración variable de la enfermedad. Posiblemente, en la diabetes más grave y de más larga evolución, el papel beneficioso de la vitamina D sea sustancialmente inferior. En efecto, en los análisis por subgrupos, la respuesta tendió a ser más favorable en los enfermos con diabetes de reciente diagnóstico. Por estos motivos, en el presente trabajo se evaluaron pacientes con valores anormales de glucemia en ayunas y con deficiencia de vitamina D, tratados con dosis altas de la vitamina. Mediante este abordaje, se comprobó un aumento del 37% en la sensibilidad a la insulina y una correlación positiva entre el IS inicial y el incremento del IS, luego del aporte de vitamina D. Por lo tanto, es posible que el beneficio de la intervención se observe antes de la aparición de la enfermedad o cuando el trastorno metabólico es muy precoz. Por el momento, la dosis óptima de vitamina D en términos de los efectos extraóseos no se conoce. Es posible que la inclusión de enfermos con niveles más bajos aún de 25-hidroxivitamina D hubiese mostrado mejoras más importantes todavía en el IS.
En el estudio, la administración de 10 000 UI/día de vitamina D se toleró bien; ningún participante presentó hipercalcemia, nefrolitiasis ni otros efectos adversos. Los efectos de la vitamina D sobre el calcio y la PTH pueden motivar confusión en los hallazgos. Se sabe que el calcio influye en la secreción de insulina y en la sensibilidad a la hormona. En el presente trabajo, no se observaron cambios en la calcemia corregida, de manera tal que la influencia de este factor sobre el IS es improbable. En relación con el efecto de la PTH sobre la sensibilidad a la insulina, los datos son menos concluyentes. En la presente ocasión no se observó una correlación significativa entre los niveles de PTH y la mejora del IS. En los estudios futuros será de gran ayuda determinar si el tratamiento con dosis altas de vitamina D en los sujetos prediabéticos se asocia con modificación de los marcadores de inflamación sistémica, un trastorno que podría participar en la asociación entre la deficiencia de vitamina D y la diabetes tipo 2.
Conclusiones
La inclusión de solo 8 enfermos y el diseño abierto del estudio son algunas de las limitaciones de la investigación. Aun así, los datos son muy alentadores porque revelan que en los enfermos con glucemia anormal en ayunas y deficiencia de vitamina D, la sensibilidad a la insulina mejora después de un mes de tratamiento con 10 000 UI/día de colecalciferol, independientemente de los valores de la calcemia, de los niveles plasmáticos de PTH y del IMC. Si los resultados se confirman en estudios prospectivos futuros, la intervención representaría una estrategia de bajo costo para evitar, o al menor retrasar, la aparición de diabetes.
Figura 1 (corresponde a la figura 2 del original)
Respuesta aguda de insulina a la glucosa (RAIg)
Índice de sensibilidad a la insulina (IS)
RAIg e IS antes y después del aporte de vitamina D. Cada punto representa un paciente en particular. Las líneas y las barras reflejan la mediana y el rango intercuartilo.