Introducción
Hace más de 50 años se postuló la existencia de una asociación entre la esclerosis múltiple (EM) y la exposición solar, según la cual un aporte adecuado de calcio y vitamina D durante el desarrollo del sistema nervioso central reduciría el riesgo de presentar EM. Sin embargo, en la actualidad, aún no se conoce con exactitud el papel de la radiación ultravioleta (UV) o la vitamina D en este contexto.
La vitamina D es un secoesteroide; sus formas principales son la vitamina D₂ (ergocalciferol) y la vitamina D₃ (colecalciferol). La primera deriva de las plantas, mientras que la segunda se forma en la epidermis de los animales. La acción de los rayos UVB sobre el 7-deshidrocolesterol resulta en la producción de vitamina D₃, la cual, después de una termoconversión y dos hidroxilaciones (a cargo de la 25-hidroxilasa y la 1alfa-hidroxilasa), se transforma en la forma activa 1.25-(OH)₂D₃ (calcitriol o 1.25-dihidroxivitamina D₃). Esta se une al receptor de vitamina D (RVD), miembro de una familia de receptores nucleares que activan o reprimen la expresión de miles de genes. Además, el calcitriol ejerce efectos rápidos no genómicos mediante el RVD, pero también mediante un receptor de membrana denominado 1.25-(OH)₂D-MARRS. Si bien en un inicio se consideraba que la 1alfa hidroxilasa de la vitamina D, la enzima limitante en la formación de 1,25-(OH)₂D, sólo estaba presente en el riñón, actualmente es sabido que también se expresa en el cerebro, al igual que el RVD.
La EM es el resultado de factores genéticos y ambientales, como sucede con la mayoría de los trastornos neurológicos. Esta enfermedad se asoció con anomalías genéticas en la producción de vitamina D y un aporte insuficiente de esta vitamina.
Por otro lado, existen informes que señalan que diversos polimorfismos de nucleótido único en el RVD muestran una asociación positiva fuerte con la EM, y que el gen CYP27B1, que codifica la 1alfa hidroxilasa de la vitamina D, se identificó como un locus de susceptibilidad para EM. Se encontró un elemento de respuesta del RVD en la región promotora del gen HLA-DRB1*1501, el principal candidato a la susceptibilidad genética a la EM. No obstante, algunos de los hallazgos señalados han sido puestos en duda en estudios recientes.
Existen además investigaciones clínicas y básicas que indican que la hipovitaminosis D puede ser un factor modificador de la EM. Las poblaciones que consumen dietas ricas en aceites de pescado (fuente importante de vitamina D) tienen menor incidencia de EM. Se demostró que los niveles elevados de vitamina D circulante se asocian con menor riesgo de EM y una mejor función de las células T reguladoras en los pacientes afectados por EM, con mejores resultados clínicos y mayores probabilidades de permanecer libres de recaídas. Igualmente, cabe destacar que los estudios en este sentido tenían un diseño deficiente, por lo que se requieren estudios aleatorizados y controlados con placebo para poder asegurar que la vitamina D es un factor de protección para la EM.
También se demostró que, en modelos con animales, la 1.25-dihidroxivitamina D₃ es un factor preventivo de la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE), y que bloquea de manera reversible la progresión de la EAE en roedores si se administra después de la aparición de los síntomas. Se observaron resultados similares con vitamina D₃, pero sólo en hembras, lo que sugiere un papel de los estrógenos en el metabolismo de dicha vitamina. Por otro lado, también se demostró que la radiación UV suprime los signos clínicos de la EAE mediante un aumento apenas modesto en los niveles de 25(OH)D₃, lo cual sugiere que la suplementación con vitamina D podría no ser suficiente para disminuir la susceptibilidad a la EM.
Los resultados señalados dejan muchos interrogantes. La producción de la vitamina D₃ depende de la disponibilidad de rayos UV y fluctúa según la localización y el momento. Por ello se podría suponer que la incidencia y la gravedad de la EM varíen en función de las estaciones y las latitudes.
Influencias geográficas y estacionales
El pico de producción de la vitamina D₃ tiene lugar cuando el índice UV es superior a 3, lo que ocurre diariamente en los trópicos, durante aproximadamente la mitad del año en áreas templadas, y casi nunca en las regiones polares. Se demostró repetidamente que la EM resulta casi desconocida en las regiones ecuatoriales y que existe una correlación inversa entre la latitud y la prevalencia de la enfermedad. También se observaron variaciones dentro de países como Australia, Canadá, Inglaterra, Francia, Nueva Zelanda y EE.UU.
Sin embargo, otros estudios no hallaron una asociación entre la prevalencia y las latitudes en Argentina ni en Canadá, y una prevalencia inexplicada de EM en el norte de Escandinavia. Por otro lado, un metanálisis reciente confirmó sin ambigüedades una correlación inversa significativa entre la prevalencia de EM y la latitud; según sus autores, “las discrepancias pueden ser resultado de variaciones genéticas y culturales”. En cuanto a esto, cabe señalar que las mujeres que usan ropas que cubren más tienen mayor riesgo de hipovitaminosis D, lo que explicaría el aumento notable de la incidencia de EM en una provincia iraní.
Además de las variaciones territoriales y conductuales, los epidemiólogos destacan la periodicidad estacional en la incidencia de desmielinización en los pacientes con EM, en la actividad subclínica de la enfermedad y en las recaídas. Estos hallazgos son congruentes con informes que indican que los niveles de vitamina D resultan protectores contra la EM en la adultez. Sin embargo, se identificó otro factor clave ambiental, el mes de nacimiento, lo que sugiere la importancia de la hipovitaminosis D prenatal.
Influencias gestacionales
En 2005, un análisis estadístico basado en una cohorte de 42 045 pacientes con EM en Canadá, Gran Bretaña, Dinamarca y Suecia indicó que menos personas con EM habían nacido en noviembre y más en mayo. La asociación entre la EM y la fecha de nacimiento fue incluso más fuerte en los casos familiares, lo que implica una interacción entre factores genéticos y ambientales.
Este análisis favoreció otros estudios. Los autores de ese artículo demostraron un menor riesgo de EM en Francia para los nacidos en noviembre. En Australia, Escocia y Suecia, la incidencia es menor para los nacidos en el otoño. Sin embargo, aún no se identifican los verdaderos factores causales (radiación UV, vitamina D, humedad, temperatura u otros elementos que fluctúan con el clima). Un estudio australiano aportó un dato significativo: el riesgo de EM es inversamente proporcional a la cantidad de radiación UV durante el primer trimestre del embarazo.
Dado que es posible que la prevalencia de EM sea inversamente proporcional a la disponibilidad de vitamina D, podría suponerse que la hipovitaminosis D durante la gestación es un factor de riesgo para EM. Para demostrar esta hipótesis, los autores diseñaron un modelo murino con deficiencia de vitamina D (DVD); esta deficiencia se logró mediante iluminación libre de radiación UV y brindando alimento a hembras fértiles con una dieta normocalcémica o normofosfatémica libre de vitamina D₃ o una dieta normofosfatémica libre de vitamina D₃ suplementada con lactosa y calcio. Las hembras con DVD fueron comparadas con machos control y mantenidas sin vitamina D durante la gestación. En el momento del nacimiento, las crías y las hembras recibieron una dieta con vitamina D₃.
Previamente se había demostrado que una deficiencia transitoria prenatal de vitamina D induce cambios permanentes en el cerebro adulto, especialmente en términos de regulación por disminución de la transcripción de proteínas involucradas en el mantenimiento del citoesqueleto, transporte molecular de organelas y plasticidad sináptica. Es más, está establecido que la vitamina D regula importantes factores neurotróficos cerebrales. Sin embargo, cuando se eliminó la vitamina D de la dieta de las hembras preñadas se observó una disminución en la expresión del factor de crecimiento neuronal, tanto en el cerebro de los neonatos como en el de las crías adultas.
Con base en este modelo, los autores evaluaron la evolución clínica de la EAE en crías adultas con DVD. Se inmunizaron en forma subcutánea hembras de 12 semanas con 250 µg de péptido MOG 35-55 y suplementadas con 400 µg de Mycobacterium tuberculosis H37Ra. En el día 0 y el día 1 posteriores a la inmunización se inyectaron 100 ng de toxina pertussis. Se observó que las crías adultas expuestas a la DVD durante el desarrollo presentaron EAE significativamente más leve y demorada en comparación con las crías control.
Este hallazgo inesperado obligó a los autores a reconsiderar su hipótesis inicial. El efecto del mes del nacimiento es un fuerte indicador de que el período prenatal es crucial. Sin embargo, no puede excluirse que la hipovitaminosis D, para ser perjudicial, debe mantenerse en las primeras etapas de la vida. Esto coincide con los resultados de un estudio previo de esos autores, que demostró que algunos cambios cerebrales, permanentes, morfológicos y moleculares se observan sólo cuando la vitamina D se reincorpora en la dieta después de su eliminación y no inmediatamente después del nacimiento.
Es más, el resultado paradójico hallado llevó a los investigadores a reinterpretar los mecanismos en juego en su modelo de DVD. Los experimentos moleculares demostraron una sobreexpresión permanente del RVD en la médula espinal de ratones expuestos a una DVD gestacional. A partir de esto plantearon la hipótesis de que los recién nacidos, después de un ambiente con DVD in utero, eran muy sensibles a la exposición ex utero a una dieta con colecalciferol e interpretaron que el alimento posnatal debía ser rico en vitamina D. En otras palabras, el modelo inicial con DVD prenatal puede verse como un modelo de suplementación posnatal y suscita el tema de las influencias posnatales.
Influencias posnatales
Para validar su nueva hipótesis, los autores elaboraron un modelo de suplementación posnatal de vitamina D. Los ratones recién nacidos y sus madres lactantes fueron alimentados con una dieta suplementada con vitamina D₃ (5 000 UI/día) desde el nacimiento hasta el destete. Los animales control y las madres gestantes fueron alimentados con una fórmula dietética con vitamina D₃ (1 500 UI/día). Con el mismo modelo de EAE se observó que la suplementación posnatal retrasaba la aparición de los síntomas y disminuía su gravedad. Este hallazgo estuvo en coincidencia con los de 2 estudios anteriores que señalaron que la DVD posnatal induce una aparición más temprana de EAE y síntomas más graves, incluido un segundo ataque de parálisis con ataxia notable de EAE.
En general, el modelo de DVD posnatal está de acuerdo con los estudios epidemiológicos que describen la importancia de un aporte adecuado de vitamina D en las etapas tempranas de la vida. Un estudio de casos y controles de Tasmania asoció la exposición solar importante entre los 6 y los 15 años con menor riesgo de EM. Un informe estadounidense con 79 pares de gemelos idénticos, discordantes para EM, indicó que aquellos sin EM habían tenido menos exposición solar durante su infancia. Otro estudio con participantes de Cuba, Martinica y Sicilia arrojó resultados similares. También se señaló que los veteranos con EM con recaídas, con escasa exposición solar en el otoño o inverno, entre los 6 y 15 años, mostraron síntomas en forma más temprana.
De acuerdo con uno de los estudios mencionados, se sugiere que podría disminuirse la incidencia de EM mediante la evaluación y la suplementación con vitamina D en caso de necesidad, ya que la ingesta de aceite de hígado de bacalao (fuente reconocida de colecalciferol) durante la infancia y la adolescencia se asoció con la aparición de los síntomas de EM 4 años más tarde respecto de los niños que no habían recibido suplementos. Sin embargo, no todas las fuentes de vitamina D parecen igualmente eficaces. Por ejemplo, la ingesta de vitamina D en forma de suplementos multivitamínicos se correlaciona con una disminución significativa del riesgo de EM, mientras que la de leche entera, una de las principales fuentes alimenticias de vitamina D, se asoció con aumento del riesgo mencionado.
Discusión y conclusiones
Se ha postulado la hipótesis de la influencia de los factores ambientales sobre el feto o las crías en desarrollo y sus efectos sobre la salud adulta. Esta teoría tiene dos factores clave: uno es la existencia de una ventana crítica de tiempo durante el desarrollo fetal o las etapas tempranas de la vida, en la cual la sensibilidad a las exposiciones es especialmente elevada; el otro es que los cambios subsiguientes a la exposición persisten en la adultez.
Como se mencionó en este trabajo, la mayoría de los estudios indica que un aporte inadecuado de vitamina D durante la gestación, la niñez y la adolescencia, asociado o no con alteraciones genéticas, posiblemente represente un factor de riesgo para EM. Sin embargo, el trabajo presentado por los autores arrojó resultados contradictorios.
El hallazgo principal fue que la hipovitaminosis D prenatal se comportó como un factor de protección frente a la EAE en la edad adulta; esto contradice claramente la hipótesis planteada inicialmente, aunque hubiese resultado interesante mantener esa hipovitaminosis para evaluar los resultados. Otro modelo con ratones basado en la depleción de vitamina D desde la concepción hasta el destete podría haber generado resultados diferentes, como se sugiere en uno de los estudios previos que indicó una modificación en la arquitectura cerebral adulta cuando la hipovitaminosis D se extendía hasta el día 21 después del nacimiento.
En el estudio presentado, la DVD in utero generó que los niveles posnatales se interpretaran como elevados. Por ello, para evaluar si una suplementación posnatal podría resultar protectora, los expertos elaboraron un nuevo modelo murino. Bajo estas circunstancias observaron que la evolución clínica de la EAE coincidía con la hipótesis inicial y los hallazgos de los estudios epidemiológicos sobre la exposición al sol y el aporte, mediante la dieta, de vitamina D en relación con la EM. Sin embargo, antes de declarar que ambos modelos (deficiencia gestacional y suplementación posgestacional) se corresponden con los paradigmas de suplementación posnatal, es fundamental efectuar un experimento en el cual los embriones con aportes suficientes de vitamina D se expongan a niveles bajos de esa vitamina desde el nacimiento hasta el destete.
En cuanto a la ventana crítica de tiempo, un trabajo identificó el primer trimestre como un período de gran importancia, aunque esta observación no es fácilmente reproducible en un modelo. Por ejemplo, lograr una depleción de vitamina D lleva al menos 3 semanas, por lo que evaluar la hipovitaminosis D de corta duración (una semana, que representaría el primer trimestre en un embarazo de 3 semanas en un ratón hembra) no resultaría realista.
En conclusión, los resultados obtenidos con los dos modelos animales descritos aportaron un mayor respaldo a la teoría que propone la influencia de la vitamina D sobre el desarrollo fetal, de las crías o de ambos, relacionada con el riesgo de EM. Sin embargo, no puede establecerse que representen paradigmas confiables de las variaciones en el nacimiento observadas en la EM. Se necesitan estudios más detallados para definir con más exactitud las consecuencias de los trastornos del metabolismo de la vitamina D en cada período crítico.