EL SEXO, EL PESO CORPORAL Y LA EDAD EN LOS REQUERIMIENTOS DE LA DOSIS DE LEVOTIROXINA EN PACIENTES CON HIPOTIROIDISMO

Washington DC, EE.UU.: Se ha postulado que la edad afecta los requerimientos de las dosis de levotiroxina en pacientes con hipotiroidismo; sin embargo, este efecto no se ejercería en forma directa sino que parece depender de diferencias específicas de sexo y de peso corporal.

Thyroid 21(8):821-827

Autores:
Devdhar M, Drooger R, Jonklaas J

Institución/es participante/s en la investigación:
Georgetown University Medical Center

Título original:
Levothyroxine Replacement Doses are Affected by Gender and Weight, but not Age

Título en castellano:
Las Dosis de Reemplazo de Levotiroxina se ven Afectadas por el Sexo y el Peso, pero no por la Edad

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.21 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Endocrinología y Metabolismo  Atención Primaria  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Interna

Introducción
En pacientes con hipotiroidismo, una de las estrategias terapéuticas que se suele utilizar es el inicio del tratamiento con levotiroxina (T₄) según el peso corporal (PC) del paciente. La hormona estimulante de tiroides (TSH) puede ser controlada periódicamente luego y la dosis de T₄ se puede modificar hasta alcanzar la concentración de TSH deseada.
Un estudio previo demostró que el PC ideal (PCI) predice mejor la dosis de T₄ que el PC real; además, se postula que las diferencias de sexo en el requerimiento de dosis de T₄ parecen tener relación con la masa magra corporal. Asimismo, otros factores podrían desempeñar un papel importante en la determinación del requerimiento de dosis de T₄ para cada paciente. Uno de estos factores es la cantidad de T₄ que se absorbe en el aparato gastrointestinal, que se ve alterada en algunas enfermedades clínicas, así como por el uso de determinados fármacos y la ingesta de algunas bebidas y alimentos. Asimismo, el momento en el cual se administra la T₄ también tiene cierta repercusión sobre su absorción. Otro factor que influye sobre la determinación del requerimiento de la dosis de T₄ es la función tiroidea residual que, a su vez, depende de la etiología del hipotiroidismo. Un paciente con hipotiroidismo debido a tiroiditis de Hashimoto o a una ablación con yodo radiactivo, consecuencia de la enfermedad de Graves, requerirá una dosis menor de T₄ que un paciente con ausencia completa de tejido tiroideo. Por último, otros factores que pueden afectar el requerimiento de la dosis de T₄ incluyen, por un lado, los fármacos que alteran la unión o el metabolismo de la tiroxina y, por el otro, la edad del paciente, ya que se ha señalado que el requerimiento de la dosis disminuye con el incremento de la edad.
Un análisis reciente evaluó el efecto del sexo y de la edad sobre el requerimiento de la dosis de T₄ y sugirió que cuando se utiliza el PC, las mujeres premenopáusicas parecen tener un mayor requerimiento de dosis que aquellas en la posmenopausia y que los hombres. Por su parte, cuando se utiliza el PCI, el requerimiento en las mujeres premenopáusicas se vuelve similar al de aquellas posmenopáusicas, aunque persiste la diferencia con los hombres. Este análisis no incluyó un amplio intervalo de edad para los participantes de sexo masculino y no fue diseñado correctamente para evaluar el efecto de la edad, el sexo y el ciclo menstrual; por lo tanto, se decidió diseñar un ensayo que reunió estos atributos.
En consecuencia, el objetivo del presente estudio fue determinar si existen diferencias en el requerimiento de dosis de T₄ en pacientes con hipotiroidismo de acuerdo con el sexo, el ciclo menstrual, el PC, el grado de sobrepeso y la edad.
Métodos
Se llevó a cabo una revisión retrospectiva de las historias clínicas de pacientes con diagnóstico de hipotiroidismo primario con valores de TSH dentro de los parámetros normales. Los pacientes incluidos fueron hombres y mujeres de entre 18 y 85 años, que debían encontrarse en tratamiento con al menos 75 µg/día de T₄ durante, como mínimo, un año, además de haber permanecido eutiroideos con una dosis estable de T₄ por al menos 6 meses antes de la fecha considerada inicial. El estado de eutiroidismo se definió por la presencia de un intervalo de TSH de entre 0.4 y 3.5 mUI/l.
Se excluyeron los individuos en tratamiento con fármacos que interfieren con la absorción de la T₄ o que alteran su unión a proteínas, como los estrógenos y la testosterona. También fueron excluidos aquellos tratados con yodo, propranolol, amiodarona, litio, agonistas o antagonistas dopaminérgicos, análogos de somatostatina, esteroides, fenitoína, carbamazepina, sertralina, rifampicina, secuestradores de ácido biliar, antiácidos, kayexalato, colestiramina, colestipol o raloxifeno. Los pacientes que recibían calcio, hierro o complejos multivitamínicos también fueron excluidos, salvo que el consumo de T₄ y de estos productos estuviera separado por al menos 4 horas. Por último, fueron excluidas las embarazadas o las mujeres en período de lactancia, así como los pacientes con enfermedades crónicas graves o con fluctuaciones de peso mayores al 15% en los últimos 12 meses.
La información recogida incluyó la edad, el sexo, la talla, el PC, el estado menopáusico para el caso de las mujeres, la dosis de T₄, la marca de T₄ administrada, el momento del día para su administración, la concentración de TSH y de tiroxina libre y la estabilidad del PC. Asimismo, se calculó el PCI para cada paciente. El requerimiento de la dosis de T₄ se calculó en µg por kilo de PC por día y en µg por kilo de PCI por día.
El criterio principal de valoración del estudio consistió en calcular las diferencias en el requerimiento de la dosis de T₄ en pacientes con hipotiroidismo de acuerdo con el sexo, el ciclo menstrual en las mujeres, el PC real, el PCI y la edad. También se investigó el efecto del PC real, en comparación con el PCI, sobre el requerimiento de la dosis de T₄ mediante la evaluación del efecto del grado de sobrepeso necesario para normalizar la concentración sérica de TSH.
Resultados
Doscientos cuarenta y ocho pacientes (69 hombres y 179 mujeres) fueron incluidos en el estudio. Del total de mujeres, 88 eran premenopáusicas y 91, posmenopáusicas. En la mayor parte de los casos (70%), la tiroiditis de Hashimoto fue la causa del hipotiroidismo. La duración promedio del tratamiento con T₄ fue de 6.7 años.
Al analizar los tres grupos por separado (hombres, mujeres premenopáusicas y mujeres posmenopáusicas) se halló una diferencia estadísticamente significativa con respecto a la edad. En promedio, los participantes de sexo masculino fueron más jóvenes que las mujeres posmenopáusicas (53.0 frente 60.5 años), pero mayores que aquellas en la premenopausia (53.0 frente a 38.2 años). No se hallaron diferencias significativas entre los grupos con respecto al valor de la TSH, la etiología del hipotiroidismo o la marca de T₄ utilizada. No obstante, se hallaron diferencias en el PC, el PCI y el grado de sobrepeso entre los tres grupos evaluados. En este sentido, los hombres tuvieron un PC y un PCI mayor que las mujeres premenopáusicas y que las participantes posmenopáusicas, pero no hubo diferencias significativas entre ambos grupos del sexo femenino. En cambio, el grado de sobrepeso fue considerablemente más alto en las mujeres (ambos grupos combinados) que en los hombres. Al analizar cada grupo por separado, los varones continuaron teniendo menor grado de sobrepeso que cada uno de los grupos de mujeres.
Por otra parte, inicialmente se hallaron diferencias en los requerimientos de dosis de las mujeres premenopáusicas en comparación con aquellas posmenopáusicas, pero luego del ajuste por edad esta diferencia dejó de ser estadísticamente significativa.
En un modelo de variables múltiples, el sexo, la edad y el valor promedio de la TSH fueron utilizados como variables independientes para predecir la dosis de T₄ calculada a partir del PC; ninguna de estas variables actuó como factor predictivo significativo. Por el contrario, al examinar la dosis de T₄ calculada a partir del PCI se hallaron diferencias significativas entre hombres y mujeres: los primeros requirieron dosis menores que las mujeres. Al analizar los grupos de sexo femenino por separado, los varones requirieron dosis menores que cada uno de los grupos de mujeres. Estas diferencias persistieron aun luego del ajuste por edad. Por otra parte, no se hallaron diferencias en el requerimiento de la dosis de T₄ calculada a partir del PCI entre las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas.
Asimismo, se llevó a cabo el análisis de un modelo en el que se incluyó el grado de sobrepeso como variable independiente. También en este caso los hombres requirieron dosis menores que las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas.
En otro modelo de variables múltiples, utilizado para predecir la dosis de T₄ calculada a partir del PC y que tomó en cuenta variables como el sexo, la edad, la TSH promedio y el grado de sobrepeso, los varones también requirieron dosis menores que cada uno de los grupos de mujeres. En este modelo, un mayor grado de sobrepeso se asoció con un menor requerimiento de dosis de T₄.
Por su parte, en el modelo de variables múltiples utilizado para predecir la dosis de T₄ calculada a partir del PCI, que también tomó en cuenta el sexo, la edad, la TSH promedio y el grado de sobrepeso, los hombres requirieron dosis menores que las mujeres premenopáusicas. En comparación con el modelo que examinó las dosis calculadas a partir del PC, éste no halló diferencias significativas entre los hombres y las mujeres posmenopáusicas. También en este caso el grado de sobrepeso resultó ser una covariante significativa; no obstante, a diferencia de lo hallado en el modelo anterior, en éste un mayor grado de sobrepeso se asoció con una dosis más alta de T₄.
Por último, no se halló una relación entre la concentración de TSH y la dosis de T₄ calculada a partir del PCI.
Discusión
El presente estudio demostró que el sexo, el ciclo menstrual y el grado de sobrepeso, bajo ciertas circunstancias, pueden afectar los requerimientos de la dosis de T₄ cuando se calculan tanto a partir del PC como del PCI. Cuando todas estas variables se consideraron en conjunto en un análisis de variables múltiples, la edad no afectó estos requerimientos y no se halló relación entre los valores de TSH y la dosis de T₄. Por lo tanto, el presente estudio señaló dos hallazgos importantes: en primer lugar, la edad parece no afectar los requerimientos de la dosis de T₄ cuando el PC y el sexo son tomados en cuenta y, en segundo lugar, el efecto del sexo sobre los requerimientos de T₄ no desaparece cuando se consideran las diferencias de sexo relativas a la masa magra corporal.
Es sabido que la producción de tiroxina en personas con función tiroidea endógena conservada se ve afectada por distintas situaciones. Si el sexo es uno de los factores capaces de afectar la producción de tiroxina, es posible que los diferentes requerimientos de dosis observados en este estudio sean un reflejo de las necesidades fisiológicas específicas de cada sexo.
Un hallazgo novedoso del trabajo consiste en que el efecto de la edad sobre los requerimientos de T₄ parece estar mediado por otros factores. Algunos estudios previos han sugerido que la edad avanzada disminuye los requerimientos de la hormona; no obstante, la mayoría de estos estudios no incluyó el sexo y el PCI en sus análisis. En el presente estudio, la disminución del requerimiento de la dosis con la edad parece estar mediada por las alteraciones en el PC, en la composición corporal y, en las mujeres, por el ciclo hormonal.
Por otra parte, no era de esperar que no se hallara una relación significativa entre la dosis de T₄ y la concentración de TSH; no obstante, el diseño del estudio incluyó sólo pacientes con una concentración de TSH dentro del intervalo considerado normal, por lo que es probable que el estudio no tenga poder estadístico suficiente para evaluar esta relación.
Los autores destacan que las diferencias del requerimiento de dosis entre los sexos sólo se hicieron evidentes cuando se utilizó el PCI para determinar la dosis o cuando se incluyó el grado de sobrepeso en el modelo. Este hallazgo sugiere que las diferencias de sexo en los requerimientos de las dosis de T₄ existen, pero que pasan inadvertidas a no ser que se tomen en cuenta las diferencias en el PCI o en el grado de sobrepeso.
Por lo tanto, bajo condiciones de estabilidad en la dosis de T₄ y del PC y en ausencia de interacciones farmacológicas, la dosis de T₄ se ve afectada principalmente por el PCI, el sexo, el ciclo menstrual y el grado de sobrepeso. Este hallazgo debería servir de base para estudiar los factores fisiológicos que determinan los requerimientos de la dosis de T₄ en cada paciente. Si fuera posible predecir con mayor exactitud estos requerimientos, se podría alcanzar el estatus eutiroideo más rápidamente, además de mantenerlo en el largo plazo.
Conclusión
En conclusión, a diferencia de lo postulado en estudios previos, que sugerían que la edad afecta los requerimientos de la dosis de T₄, el presente trabajo halló que las diferencias de dosis asociadas con la edad son secundarias a las diferencias de sexo y de PC. Además, también en contraste con estudios previos, que postulaban que la masa magra corporal, pero no el sexo, afectan la dosis de T₄, en el presente estudio se halló que, por el contrario, el sexo ejerce un efecto significativo. No obstante, las diferencias en los requerimientos de dosis que dependen del sexo sólo se hacen notorias cuando se utiliza el PCI para determinar la dosis o cuando el grado de sobrepeso se incluye dentro del modelo.