Introducción
La prevalencia de hipotiroidismo subclínico (HS), que se caracteriza por niveles elevados de tirotrofina (TSH) y normales de T₃ y T₄ libres (T₃L, T₄L) es alta, ya que oscila entre el 1% y el 10% en la población adulta. Se encontró una asociación sólida entre el HS y el sexo (significativamente más elevada en las mujeres), el consumo de yodo y la edad. No se ha establecido completamente si el HS es un factor de riesgo de aterogénesis y enfermedad cardiovascular. Un estudio reciente demostró que la prevalencia de hipertensión es significativamente superior en los pacientes con HS en comparación con los eutiroideos. En otra investigación se demostró que el HS es un factor de riesgo independiente de aterosclerosis, no asociado con el perfil lipídico proaterogénico. Hay diversas hipótesis que intentan determinar qué factores contribuyen al riesgo aumentado de aterosclerosis en el HS. Entre ellos, se postulan la lipoproteína (a) o la homocisteína, la hiperinsulinemia o la resistencia a la insulina. No hay datos congruentes sobre la sensibilidad a la insulina en personas con HS. Algunos investigadores avalan la hipótesis de que la inflamación crónica de bajo grado lleva a la aparición de resistencia a la insulina, la cual es un factor crucial en la patogénesis de la diabetes mellitus tipo 2 y la aterosclerosis. Al respecto, se encontró que los niveles elevados de proteína C-reactiva ultrasensible (PCRus), que pueden reflejar la inflamación crónica de bajo grado, se asociarían con hiperinsulinemia en ayunas antes de que se haga notoria la resistencia a la insulina en los pacientes con HS. En congruencia con estas observaciones, se encontró que un incremento en los niveles de los factores inflamatorios, como PCR e interleuquina 6, predijo la aparición de resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2. También, se documentaron alteraciones en la sensibilidad a la insulina en las personas con HS y artritis reumatoidea. Diversas investigaciones avalan el papel crucial de las moléculas de adhesión, como la molécula de adhesión intercelular soluble tipo 1 (ICAMs-1), en la aparición de aterosclerosis, así como su función como marcadores biohumorales en su extensión y gravedad. La adiponectina es una proteína secretada por el tejido adiposo, que cumple un papel importante en la modulación del metabolismo de la glucosa y lipídico en los tejidos sensibles a la insulina, con propiedades antiinflamatorias y antiaterogénicas. Se documentó que los niveles plasmáticos de adiponectina se encuentran significativamente disminuidos en los estados asociados con resistencia a la insulina como la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2, así como en la enfermedad coronaria. La adiponectina y las hormonas tiroideas comparten las mismas acciones fisiológicas, como el incremento en la termogénesis y la oxidación lipídica. El objetivo de los autores fue determinar los niveles plasmáticos de ICAMs-1 y de adiponectina en relación con la sensibilidad a la insulina en los pacientes con HS y la influencia del tratamiento con levotiroxina (L-T₄).
Pacientes y métodos
Se incluyeron en la investigación 13 mujeres, con una edad de 51.84 ± 14.08 años, diagnóstico de HS (concentración de TSH superior a 5 µUI/l en al menos 2 mediciones independientes 3.5 ± 1.6 semanas antes del inicio del estudio y al ingreso a éste) y sin tratamiento con L-T₄ en la consulta inicial. Cuatro de las participantes tenían diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto y las 9 restantes presentaron HS luego de la terapia con yodo radioactivo (I¹³¹), 5 de ellas por diagnóstico de enfermedad de Graves y 4 por bocio tóxico nodular. Además, se incluyó un grupo control de 14 mujeres sanas, sin alteraciones en la glándula tiroides en el examen clínico, con niveles normales de hormonas tiroideas y anticuerpos antitiroideos antiperoxidasa (TPO) negativos. Todas las participantes se encontraban en buen estado de salud, sin antecedentes de enfermedades graves (excepto de enfermedad tiroidea en el grupo de HS) ni de consumo de medicamentos que afectaran el metabolismo lipídico y de la glucosa. Las participantes no tenían restricciones alimentarias.
Se realizó el examen clínico, que incluyó mediciones antropométricas y las circunferencias de cintura y cadera; se calculó el índice de masa corporal (IMC). Luego de un ayuno nocturno, se tomaron muestras de sangre para las determinaciones de TSH, T₄L, T₃L, anticuerpos TPO, colesterol total (CT), colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), triglicéridos (TG), glucosa, ICAMs-1 y adiponectina. El colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) se calculó con la fórmula de Friedewald. La sensibilidad a la insulina se evaluó con la técnica de pinzamiento hiperinsulinémico normoglucémico. Al día siguiente, se inició el tratamiento con L-T₄ en el grupo de HS, en una dosis de 25 µg/día que se incrementó gradualmente según el examen clínico y las concentraciones de TSH. Estas determinaciones se repitieron cada 6 semanas hasta alcanzar el estado normotiroideo. La media de la dosis de L-T₄ fue de 66.18 ± 24.9 µg/día y la media de la duración de la terapia antes de la reevaluación fue de 5 ± 1.53 meses.
Las diferencias entre los grupos se estimaron con la prueba de la t de Student para muestras independientes, mientras que las diferencias entre las variables antes y después de la terapia con L-T₄ se evaluaron por la prueba de la t de Student pareada. La relación entre las variables se determinó con el análisis de correlación de Pearson y con análisis de regresión múltiple. La significación estadística se estableció en un valor de p < 0.05.
Resultados
Las mujeres del grupo de HS tuvieron niveles séricos significativamente superiores de TSH (p < 0.0001), anticuerpos TPO (p = 0.005) e inferiores de T₄L (p = 0.005) y T₃L (p = 0.023). En cuanto al perfil lipídico, solamente las concentraciones séricas de LDLc fueron significativamente superiores en el grupo de HS (p = 0.011). La sensibilidad a la insulina no fue diferente entre los grupos, mientras que las concentraciones séricas de ICAMs-1 fueron significativamente superiores en el grupo de HS (p = 0.011). No se registraron diferencias significativas en los niveles séricos de adiponectina o plasmáticos de glucosa (Tabla 1). Luego del ajuste por la edad, la diferencia en las concentraciones plasmáticas de ICAMs-1 fue estadísticamente significativa (p = 0.029), mientras que la diferencia en los niveles plasmáticos de LDLc perdió significación estadística. No se encontraron diferencias significativas en los niveles plasmáticos de adiponectina, ICAMs-1 y el índice de sensibilidad a la insulina cuando se consideraron las etiologías del HS.
Después del tratamiento con L-T₄, los niveles séricos de TSH disminuyeron significativamente (p = 0.0017), con retorno a los valores normales. Las concentraciones séricas de T₄L y T₃L aumentaron después del tratamiento con L-T₄, aunque solo se observó significación estadística para la primera
(p = 0.012). Las concentraciones plasmáticas de ICAMs-1 (p = 0.01) y glucosa en ayunas (p = 0.019) disminuyeron significativamente luego del tratamiento con L-T₄. La sensibilidad a la insulina también mejoró luego de la terapia (p = 0.012). El nivel de adiponectina permaneció sin modificaciones luego del tratamiento (Tabla 2).
En el subgrupo de pacientes con HS, la sensibilidad a la insulina al inicio se correlacionó significativamente con los niveles de ICAMs-1 antes del tratamiento con L-T₄ (r = -0.71, p = 0.013) y después de éste (r = -0.73, p = 0.025).
Discusión
El principal hallazgo de esta investigación fue el incremento en los niveles plasmáticos de ICAMs-1 en los pacientes con HS en comparación con el grupo control. La terapia de reemplazo con L-T₄ produjo una mejora significativa en la sensibilidad a la insulina, con una disminución concomitante en las concentraciones plasmáticas de ICAMs-1, sin modificaciones en los niveles de adiponectina.
Hay pocos estudios que evaluaron la sensibilidad a la insulina por la técnica de pinzamiento hiperinsulinémico normoglucémico. Estas investigaciones, en concordancia con la presente, no encontraron una diferencia en la sensibilidad a la insulina en los pacientes con HS y los controles eutiroideos.
La mejora encontrada en la sensibilidad a la insulina luego del tratamiento con L-T₄ en los pacientes con HS podría ser de importancia en esta población con alto riesgo de aterosclerosis, ya que la resistencia a la insulina se considera un factor de riesgo independiente de aterosclerosis. En concordancia con la mejora en la sensibilidad a la insulina, se observó la disminución en la glucemia en ayunas. Resta dilucidar el mecanismo exacto del efecto de la terapia de reemplazo con hormonas tiroideas sobre la sensibilidad a la insulina. La terapia con L-T₄ no influyó sobre otros factores relacionados con la sensibilidad a la insulina, como el IMC y la circunferencia de cintura.
Los resultados del presente estudio indican que la resistencia a la insulina y los niveles circulantes aumentados de ICAMs-1 pueden contribuir en la relación entre el HS y el riesgo de enfermedad cardiovascular. Esto se debe a que el único parámetro (excepto los niveles de hormonas tiroideas y de TSH) que disminuyó junto con la mejora en la sensibilidad a la insulina luego del tratamiento con L-T₄ fue la concentración de ICAMs-1. No obstante, debido al escaso número de participantes, esta hipótesis requiere más investigaciones. Además, se desconoce la razón del aumento de las moléculas de adhesión en los pacientes con HS, ya que puede atribuirse a la deficiencia hormonal relativa o a la actividad inflamatoria. Los datos provenientes de ensayos que determinaron los niveles de ICAMs-1 en las enfermedades tiroideas avalan la hipótesis de la inflamación.
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de adiponectina entre el grupo de HS y el grupo control, y la terapia con L-T₄ no influyó en dichas concentraciones. Estos hallazgos concuerdan con los previamente publicados. También, se confirmaron los resultados anteriores referidos a un aumento en las concentraciones de LDLc en los pacientes con HS, que disminuyeron luego de la terapia con L-T₄.
Conclusión
En pacientes con HS, los factores de riesgo no clásicos, como la resistencia a la insulina y las concentraciones aumentadas de ICAMs-1, pueden contribuir con la aparición de aterosclerosis. El tratamiento con L-T₄ en las personas con HS podría ejercer un efecto beneficioso al reducir los factores de riesgo cardiovascular.