COMPARAN LA EFICACIA DE DISTINTOS ESQUEMAS DE TERAPIA CON VITAMINA D EN PACIENTES CON FRACTURA RECIENTE DE CADERA

Hamilton, Canadá: La administración de 1 000 UI de vitamina D₃ por día se asocia con el mismo índice de eficacia en términos de la corrección del estado vitamínico que el esquema que incluye dosis iniciales de carga de 50 000 o de 100 000 UI de vitamina D₂; no obstante, aproximadamente el 25% de los pacientes no logra la concentración deseada de vitamina D de 75 nmol/l o más.

BMC Musculoskeletal Disorders 12(135):

Autores:
Papaioannou A, Kennedy CC, Adachi D

Institución/es participante/s en la investigación:
McMaster University

Título original:
A Randomized Controlled Trial of Vitamin D Dosing Strategies after Acute Hip Fracture: No Advantage of Loading Doses over Daily Supplementation

Título en castellano:
Estudio Controlado y Aleatorizado de Esquemas de Dosificación de la Vitamina D Después de una Fractura Reciente de Cadera: Las Dosis de Carga no se Asocian con Ventajas en Comparación con el Aporte Diario

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.23 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Endocrinología y Metabolismo  Ortopedia y Traumatología  Bioquímica  Diagnóstico por Laboratorio  Epidemiología  Farmacología  Geriatría  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Osteoporosis y Osteopatías Médicas

Introducción
La deficiencia de la vitamina D se asocia con menor absorción de calcio (especialmente cuando la ingesta es leve a moderada), con aumento de la secreción de la hormona paratiroidea (PTH), con índices más altos de resorción ósea y con incremento considerable del riesgo de fracturas. Las normas vigentes establecen que los valores óptimos de 25-hidroxivitamina D₃ (25-OHD) son de 75 nmol/l.
Diversos metanálisis demostraron que el aporte de por lo menos 800 UI a 1 000 UI de vitamina D₃ por día se asocia con la reducción del riesgo de fracturas y de caídas, especialmente cuando los niveles de la 25-OHD son al menos de 75 nmol/l y de 60 nmol/l, respectivamente.
Los pacientes que han presentado una fractura de cadera tienen riesgo considerablemente mayor de sufrir fracturas nuevas, de manera tal que, en ellos, el tratamiento contra la osteoporosis está especialmente indicado. En este contexto, los bisfosfonatos y otras opciones que suprimen la resorción ósea son adecuados. Sin embargo, antes de comenzar el tratamiento con bisfosfonatos es importante valorar el estado de la vitamina D; de hecho, al menos 5 trabajos demostraron que la mayoría de los pacientes con fracturas de cadera tiene niveles séricos bajos de 25-OHD. Todavía no se ha establecido con precisión la estrategia terapéutica ideal en el período inmediato posterior a una fractura de cadera, sobre todo para los pacientes con deficiencia vitamínica grave. Los estudios al respecto evaluaron distintos esquemas destinados a corregir la deficiencia de la 25-OHD en sujetos con fractura de cadera o en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, añaden los autores, en las investigaciones previas se comparó la administración diaria, semanal o mensual pero no se determinó si la dosis de carga de vitamina D₂, en combinación con la terapia diaria con vitamina D₃, se asocia con ventajas adicionales.
El objetivo del presente estudio fue comparar los cambios en los niveles de la 25-OHD después de la administración diaria de vitamina D₃ precedida por una dosis de carga de 50 000 UI de vitamina D₂, una dosis de carga de 100 000 UI de vitamina D₂ o placebo.
Pacientes y métodos
Entre 2007 y 2009 se reclutaron pacientes de más de 50 años con fractura de cadera por fragilidad (definida como la fractura del cuello femoral, trocantérica, subtrocantérica o subcapital) como consecuencia de un traumatismo menor (caída desde la posición de pie o desde una altura menor). En la investigación participaron 2 hospitales académicos de Hamilton, Ontario, Canadá. No se incluyeron los pacientes con fracturas pelvianas, patológicas (secundarias a neoplasias o a enfermedades intrínsecas del hueso, por ejemplo, enfermedad de Paget), con antecedente de cáncer en los 10 años previos, insuficiencia renal (depuración de creatinina < 30 ml/min), con cálculos renales en los 10 años anteriores, hipercalcemia (hiperparatiroidismo primario, enfermedades granulomatosas), hipocalcemia, con accidente cerebrovascular en los 3 meses previos al estudio o con tratamiento de reemplazo hormonal, con calcitonina, bisfosfonatos, raloxifeno o PTH en los 24 meses anteriores al estudio.
El ensayo tuvo un diseño de grupos paralelos, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Los pacientes fueron asignados a uno de los tres grupos, distintos entre sí sólo por la dosis de carga de vitamina administrada el primer día por vía oral: bolo de placebo, bolo de 50 000 UI o de 100 000 UI de vitamina D₂ (grupos 1, 2 y 3, respectivamente). Luego de la administración de placebo o de la dosis de carga, todos los pacientes recibieron 1 000 UI de vitamina D₃ por día, por vía oral, durante 90 días. Se tuvo en cuenta la adhesión a la terapia (se estableció que los pacientes cumplieron con el tratamiento cuando ingirieron al menos el 80% de los comprimidos de vitamina D₃).
La vitamina D₃ (colecalciferol) se sintetiza en la piel expuesta a la luz ultravioleta, mientras que la vitamina D₂ (ergocalciferol) se genera por la irradiación de ciertos hongos. Las dos formas de la vitamina se transforman en el metabolito activo 1,25-dihidroxivitamina D. Diversos estudios han sugerido que, en los seres humanos, la vitamina D₂ no es tan eficaz en términos fisiológicos como la vitamina D₃.
Al inicio, al momento del alta (aproximadamente 4 semanas luego de la fractura) y a los 3 meses se tomaron muestras de sangre para la determinación de la vitamina D, el calcio, la PTH, el fósforo, la albúmina, la fosfatasa alcalina, la hemoglobina y la creatinina. Los niveles de la vitamina D se determinaron por radioinmunoensayo.
Se tuvieron en cuenta el antecedente de fracturas, la historia familiar de fracturas, la movilidad, el número de fármacos recibidos, las comorbilidades y la utilización de bisfosfonatos. También se calculó el índice Charlson, con 19 categorías de patologías concomitantes de la novena edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-9-CM).
Los resultados se expresaron según los criterios de los Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT). Todos los análisis se llevaron a cabo en la población por intención de tratar. Las características basales de los pacientes de los distintos grupos se compararon con pruebas ANOVA; las comparaciones post hoc se realizaron con pruebas de Bonferroni, de ?² y de Fisher, según el caso. Las diferencias entre los grupos en la 25-OHD y en las mediciones funcionales se evaluaron con análisis ANCOVA; en las determinaciones de la 25-OHD se tuvo en cuenta el intervalo que transcurrió entre la administración de la dosis de carga y la toma de la muestra. Mediante modelos de variables múltiples se estableció el porcentaje de cambio en la 25-OHD a lo largo del tratamiento, con ajuste según el intervalo mencionado y los valores basales. Se calculó el porcentaje de pacientes que alcanzó los niveles deseados de la vitamina (> 75 nmol/l); las proporciones en los diferentes grupos se compararon con pruebas de ?².
Resultados
La muestra de estudio abarcó 65 pacientes: 21 recibieron placebo (grupo 1), 22 integraron el grupo 2 y 22 formaron el grupo 3. La edad promedio de los sujetos del grupo 3 fue significativamente inferior en comparación con la de los participantes del grupo 2 (p = 0.024). El 56% de los pacientes fue de sexo femenino. El 21% tenía antecedente de una fractura previa en ausencia de traumatismo, después de los 40 años. El 62% de los pacientes deambulaba sin ayuda antes de la fractura de cadera.
No se registraron diferencias significativas entre los grupos en los niveles de la 25-OHD a las 4 semanas ni a los 3 meses (Figura 1). Al mes, el 47% a 59% de los pacientes logró los niveles deseados de 25-OHD, de 75 nmol/l o mayores. Hacia el tercer mes, aproximadamente el 75% de los participantes asignados a placebo y a la dosis de carga de 50 000 UI logró el nivel vitamínico esperado, objetivo que sólo se observó en el 44% de los sujetos tratados con una dosis de carga de 100 000 UI. El porcentaje de pacientes con los valores en el espectro terapéutico no difirió significativamente entre los tres grupos.
En el subgrupo de 25 pacientes en quienes la primera determinación de la vitamina D se realizó entre 1 a 3 días después de la dosis de carga se comprobó un aumento rápido en la concentración sérica de la 25-OHD en los sujetos tratados con las dos dosis de carga; sin embargo, la diferencia sólo fue significativa para el grupo asignado a 100 000 UI de vitamina D₂ respecto del grupo placebo (76 nmol/l en comparación con 41.6 nmol/l; p = 0.03). En los modelos de variables múltiples con ajuste según el intervalo entre la dosis de carga y la toma de la muestra y según los niveles basales de la vitamina, el porcentaje de cambio de la 25-OHD a las 4 semanas y a los 3 meses no difirió significativamente entre los grupos. El porcentaje de cambio al mes fue del 43.3% (intervalo de confianza del 95% [IC]: -0.29 a 86.8), de 100.3% (IC: 59.3 a 141.3) y de 82.5% (IC: 40.5 a 124.5) para los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. Los cambios correspondientes al tercer mes fueron del 85.6% (IC: 30.2 a 141), del 146.1% (IC: 83.8 a 208.4) y del 68.1% (IC: 17.1 a 119.1).
Se registraron 5 efectos adversos graves, 1 en el grupo placebo y 2 en cada uno de los grupos de tratamiento activo (2 fallecimientos, una fractura de cadera, un caso de edema pulmonar e infarto de miocardio y un caso de gangrena del pie izquierdo que motivó la amputación). Ninguno de ellos se consideró relacionado con la medicación. El índice de adhesión a la terapia diaria con 1 000 UI de vitamina D₃ fue del 83%; el índice promedio de cumplimiento durante la internación fue del 97.1%, el 86.8% y el 89.5% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente (p = 0.033).
Discusión
Los hallazgos de la presente investigación indicaron que el aporte diario de vitamina D₃, en combinación con una dosis de carga o sin ella, es eficaz para corregir los niveles de 25-OHD; la mejoría se observó a las 4 semanas de tratamiento. Más aún, no se encontraron diferencias en la concentración de la 25-OHD entre los grupos 2 y 3 después de 4 semanas y de 3 meses de terapia con 1 000 UI de vitamina D₃ por día. A pesar del incremento significativo de la 25-OHD en los tres grupos, 1 de cada 4 pacientes en los grupos 1 y 2, y 1 de cada 2 sujetos del grupo 3, no alcanzaron los valores terapéuticos de 75 nmol/l o más en el control del tercer mes. El menor porcentaje de pacientes con los niveles deseados en el grupo de la dosis de carga más alta es un hallazgo inesperado y merece mayor investigación, señalan los autores.
Los resultados en conjunto sugieren que el tratamiento con 1 000 UI de vitamina D₃ por día es casi igual de eficaz o igual de útil que los esquemas que incluyen dosis de carga, en términos de la corrección de la deficiencia vitamínica; no obstante, un porcentaje considerable de pacientes de los tres grupos no logró el objetivo deseado. En opinión de los autores, la administración de 2 000 UI por día de vitamina D₃ podría ser una mejor alternativa en este sentido.
La ingesta diaria de vitamina D fue al menos igual de eficaz que los esquemas de otros estudios con dosis más altas de vitamina, administradas a intervalos mayores, añaden los expertos. En general, los trabajos revelaron que la administración diaria de vitamina D es al menos igual de eficaz que los esquemas semanales o mensuales; sin embargo, en el presente trabajo se demostró por primera vez que la administración de una dosis de carga de vitamina D₂, antes de la terapia diaria con vitamina D₃, no se asocia con ventajas adicionales en términos de la corrección de los niveles de la 25-OHD.
En el subgrupo de pacientes en quienes la primera valoración se realizó entre 1 y 3 días después de la dosis de carga se comprobó un aumento casi inmediato de la concentración de la 25-OHD en los grupos 2 y 3, respecto del grupo placebo. Las diferencias, sin embargo, sólo fueron significativas entre el grupo control y el grupo asignado a 100 000 UI. Es posible, añaden los autores, que las dosis de carga motiven un aumento de la 24-hidroxilasa y un mayor catabolismo de la 25-OHD y de la 1,25-(OH)₂. En consecuencia, la cantidad de sustrato disponible para la producción de 1,25-(OH)₂ sería menor. Aunque en el presente estudio los esquemas con dosis de carga no se asociaron con ventajas particulares, se requiere más investigación para conocer los cambios asociados con esta modalidad terapéutica en el transcurso de las 4 primeras semanas.
En concordancia con investigaciones previas, en el presente estudio en pacientes con fracturas de cadera se comprobaron niveles bajos de vitamina D. Los hallazgos en conjunto ponen de manifiesto la necesidad del aporte vitamínico; cabe destacar que un porcentaje considerable de los sujetos evaluados en la presente ocasión no alcanzó los niveles esperados luego de 3 meses de terapia. Por lo tanto, en el futuro deberá analizarse la eficacia de otros esquemas, por ejemplo, con mayores dosis diarias, ya que el correcto estado vitamínico es esencial para asegurar la eficacia de la terapia con bisfosfonatos.
Conclusiones
Los hallazgos del presente estudio confirmaron que el tratamiento con 1 000 UI de vitamina D₃ por día es igual de eficaz que el esquema que incluye una dosis de carga, en términos de los niveles de la vitamina a las 4 semanas. No obstante, más del 25% de los pacientes de todos los grupos no alcanzó la concentración esperada, de por lo menos 75 nmol/l. En el futuro se deberá evaluar si la administración de dosis diarias mayores se acompaña de mejores índices de eficacia, concluyen los expertos.


25-OHD (nmol/l) a las 4 semanas
Grupo con dosis de carga
25-OHD (nmol/l) a los 3 meses
Grupo con dosis de carga
Figura 1. Distribución de los niveles séricos de la 25-OHD por grupo de tratamiento en la semana 4 y a los 3 meses.