DOSIS BAJAS DE ROSUVASTATINA MEJORAN LA VELOCIDAD DE ONDA DE PULSO BRAZO-TOBILLO DE PACIENTES DE ALTO RIESGO CON DISLIPIDEMIA

Matsumoto, Japón: Las dosis bajas de rosuvastatina parecen más eficaces que la fluvastatina para mejorar la rigidez arterial de pacientes de alto riesgo y con dislipidemias. Estos resultados indicarían que el efecto de la rosuvastatina depende del fuerte impacto lipídico, en particular sobre el descenso de la relación LDLc/HDLc y también de los efectos favorables sobre la estructura vascular central, más que en las arterias periféricas.

Circulation Journal 75(11):2660-2667

Autores:
Hongo M, Kumazaki S, Ikeda U

Institución/es participante/s en la investigación:
Shinshu University School of Medicine

Título original:
Low-Dose Rosuvastatin Improves Arterial Stiffness in High-Risk Japanese Patients with Dyslipidemia in a Primary Prevention Group

Título en castellano:
La Rosuvastatina en Dosis Bajas Mejora la Rigidez Arterial en un Grupo de Prevención Primaria de Pacientes Japoneses de Alto Riesgo con DislipidemiaUna Comparación con Fluvastatina

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.06 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología

Introducción
La aterosclerosis es reconocida como una enfermedad vascular sistémica con alteraciones funcionales y estructurales del sistema vascular arterial. Se ha demostrado que la rigidez aórtica se encuentra asociada con factores de riesgo característicos. Predice eventos cardiovasculares y cerebrovasculares en pacientes con ciertas patologías (enfermedad renal terminal, hipertensión y diabetes) y la mortalidad cardiovascular en la población general. En estudios recientes sobre los efectos de las estatinas en la rigidez arterial se ha demostrado una mejora en la velocidad de la onda de pulso brazo-tobillo (VOPBT) en pacientes con arteriopatía coronaria (APC) que recibieron 20 a 40 mg por día de fluvastatina, acompañada de una disminución en los niveles séricos de la proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCRas) a pesar del moderado descenso de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) durante 5 años de tratamiento. También se han registrado mejoras en el índice vascular corazón-tobillo de pacientes con diabetes tipo 2 y niveles altos de LDLc luego de 12 meses de tratamiento con 2 mg diarios de pitavastatina.
El presente estudio examinó los efectos en la rigidez arterial del tratamiento con bajas dosis de rosuvastatina en pacientes japoneses de alto riesgo y con dislipidemias pero sin antecedente de enfermedad cardiovascular (ECV) y los comparó con los efectos de dosis regulares de fluvastatina.
Métodos
Este fue un estudio aleatorizado y abierto, con pacientes adultos que no presentaban antecedente de APC o accidente cerebrovascular (ACV) pero sí más de tres factores de riesgo cardiovascular de importancia (que no fueran niveles de LDLc > 140 mg/dl). Los criterios de inclusión fueron: presencia de dislipidemia con niveles de LDLc > 140 mg/dl, de triglicéridos (TG) > 150 mg/dl o de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) < 40 mg/dl; ausencia de ECV previas; no haber recibido estatinas durante el mes previo al inicio del estudio; ausencia de sensibilidad a las estatinas; no presentar hipercolesterolemia familiar o secundaria; ausencia de niveles de TG en ayunas > 400 mg/dl; no tener hipertensión no controlada; no presentar diabetes no controlada; ausencia de enfermedades crónicas (enfermedades arteriales periféricas, alteraciones hepáticas, insuficiencia renal, inflamación, ACV y cáncer); no recibir tratamientos con ciclosporinas o hemodiálisis y no presentar fibrilación auricular. La VOPBT se midió de manera simultánea con la presión arterial (PA) de brazo y tobillo, el sonido cardíaco y la realización del electrocardiograma, mientras los pacientes se encontraban en decúbito dorsal y luego de alcanzar un ritmo cardíaco entre 60 y 80 latidos por minuto. Se realizaron 2 mediciones en cada pierna y se utilizó el promedio, expresado en cm/s. Las muestras de sangre se obtuvieron en el mismo día con los pacientes en ayunas. Los participantes fueron asignados de manera aleatoria a tratamiento con rosuvastatina (grupo A) o con fluvastatina (grupo B) y se los estudió por 12 meses (protocolo 1). La dosis inicial de rosuvastatina fue de 2.5 mg en una toma diaria. La de fluvastatina fue de 20 mg en una toma diaria. En los pacientes que a los 3 meses no habían alcanzado niveles de LDLc < 120 mg/dl, se aumentaron las dosis al doble. Las distintas mediciones y los ensayos por laboratorio se realizaron al inicio y luego a los 3, 6 y 12 meses de estudio. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de cambio de la VOPBT desde el inicio a los 12 meses de tratamiento. Los criterios secundarios de valoración fueron los porcentajes de cambio en los niveles de LDLc, HDLc, LDLc/HDLc (cociente L/H) y PCRas, y la tasa de logro en alcanzar niveles de LDLc recomendados a los 12 meses. A un subgrupo de pacientes tratado con fluvastatina en dosis de 20 o 40 mg/día por 3 meses, pero cuyos niveles de LDLc permanecieron > 120 mg/dl, se cambió el tratamiento al de rosuvastatina en dosis de 2.5 mg/día (protocolo 2). Se los estudió por 12 meses. Si a los 3 meses no se encontraban niveles de LDLc < 120 mg/dl, la dosis se aumentó a 5 mg/día.
Las distribuciones de los niveles de PCRas y TG resultaron ser asimétricas, por lo que para los análisis estadísticos se utilizaron sus logaritmos naturales. Las variables continuas y con distribución normal se expresaron como promedios ± desviaciones estándar. Las variables con distribución distinta de la normal se presentaron como medianas. Las variables categóricas se compararon con la prueba de ??????2 o la prueba exacta de Fisher. Las variables continuas se compararon mediante pruebas de la t pareada de Student y análisis de varianza para medidas repetidas con pruebas post hoc de Newmann-Keuls. Las correlaciones en los cambios de los porcentajes se evaluaron con análisis de regresión lineal. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.
Resultados
No se registraron eventos adversos graves ni casos de inflamación de gravedad durante el seguimiento. No se encontraron diferencias entre los grupos en cuanto a la prevalencia de los eventos adversos o complicaciones debidas a los tratamientos. Se incluyeron 38 pacientes del grupo A (18 hombres y 20 mujeres, de 47 a 73 años, con una media de edad de 63.5 ± 11.7 años) y 37 del grupo B (18 hombres y 19 mujeres, de 46 a 75 años, con una media de edad de 62.8 ± 10.4 años) en los análisis. Se aumentó la dosis de rosuvastatina a 5 mg/día en 5 pacientes del grupo A para alcanzar niveles de LDLc < 120 mg/dl. A 12 pacientes del grupo B se les aumentó la dosis de fluvastatina a 40 mg/día. El 100% del grupo A y el 94.6% del grupo B alcanzaron el objetivo de LDLc. No se encontraron diferencias en las edades, la distribución por sexos, el índice de masa corporal, la PA sistólica y la PA diastólica o el ritmo cardíaco entre los grupos. La prevalencia de los factores de riesgo de aterosclerosis y la distribución de las distintas drogas antihipertensivas empleadas fueron similares entre los grupos. Tampoco se encontraron diferencias en los niveles de glucosa, hemoglobina glucosilada, LDLc, HDLc, TG, VOPBT, índice de presión tobillo-brazo (IPTB) y PCRas.
Se observó una reducción en la VOPBT y los niveles de LDLc y PCRas en el grupo A luego de 3 meses de tratamiento. Estas mejoras aumentaron a los 9 meses. A los 12 meses se encontraron disminuciones significativas en la VOPBT, el cociente L/H y los niveles de PCRas (Figura 1). La rosuvastatina produjo reducciones de 15.3% en la VOPBT, 39.7% en los niveles de LDLc, 15.1% en los de TG, 79.5% en los de PCRas y 46.2% en el cociente L/H. Los niveles de HDLc aumentaron un 8.1%. Las reducciones progresivas que mostró el grupo B con el tratamiento con fluvastatina fueron de 9.2% en la VOPBT, 19.0% en los niveles de LDLc, 14.3% en los de TG, 78.7% en los de PCRas y 17.4% en el cociente L/H luego de 12 meses. No se verificaron cambios en los niveles de HDLc. A los 12 meses, la VOPBT y el cociente L/H fueron mayores en el grupo B que en el A (p < 0.05 y p < 0.001). No se encontraron diferencias en la PCRas ni en los niveles de TG. Se encontraron correlaciones entre el porcentaje de cambio de la VOPBT y el del cociente L/H en el grupo A (r = 0.39, p = 0.029) y en el del logaritmo natural (ln) de PCRas (r = 0.36, p = 0.033) luego de 12 meses. También se encontró una correlación positiva entre el porcentaje de cambio de la VOPBT y el ln de PCRas en el grupo B (r = 0.33, p = 0.039).
Los pacientes que cambiaron el medicamento (protocolo 2) no presentaron eventos adversos graves y todos fueron incluidos en los análisis (12 hombres y 14 mujeres, entre 48 y 75 años, con una media de edad de 61.9 ± 10.7 años). En 2 pacientes se debió aumentar la dosis de rosuvastatina a 5 mg/día para alcanzar niveles de LDLc < 120 mg/dl. Se verificaron disminuciones en la VOPBT (8.4%), en los niveles de LDLc (25.8%) y en el cociente L/H (31.3%) a los 12 meses. No se hallaron diferencias en los niveles de TG y HDLc registrados antes y después del cambio. La correlación entre los porcentajes de cambio de la VOPBT y el cociente L/H fue casi significativa (r = 0.31, p = 0.056) a los 12 meses. Discusión
Diversos estudios en países occidentales han demostrado que los tratamientos hipolipemiantes intensivos con altas dosis de una estatina de acción fuerte posibilitan la estabilización y la regresión de la placa coronaria en pacientes con APC. Su administración temprana puede suprimir eventos cardíacos graves en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA). Una estatina de acción fuerte es superior a una estándar para prevenir eventos cardiovasculares en estos pacientes. En esta población japonesa, la terapia hipolipemiante de menor intensidad, con dosis bajas de pravastatina, para la prevención primaria de la ECV, ha reducido el riesgo de APC en pacientes de bajo riesgo.
Recientemente se ha demostrado que la VOPBT refleja la elasticidad arterial central más que la rigidez de la musculatura arterial periférica, que está asociada con factores de riesgo y con el daño orgánico en pacientes con ECV, y que tiene valor pronóstico de eventos cardiovasculares futuros en pacientes con SCA.
La terapia con fluvastatina indujo mejoras significativas en la VOPBT, los niveles de LDLc, TG y PCRas, sin cambios en los de HDLc. Sin embargo, la VOPBT y el cociente L/H fueron significativamente mayores a los 12 meses que los registrados en pacientes tratados con rosuvastatina. Los niveles de HDLc fueron menores y las mejoras en los niveles de PCRas fueron similares entre ambos grupos.
Algunos estudios recientes llevados a cabo en Japón sugieren que el cociente L/H es un factor predictivo del desenlace clínico de los pacientes que sometidos a intervención coronaria percutánea y en la población general. Las mejoras funcionales observadas en el presente estudio se corresponden con los hallazgos de una investigación anterior que encontró cambios beneficiosos de la estructura vascular (como la reducción de los componentes lipídicos de la placa coronaria) en pacientes japoneses con SCA que recibieron de manera temprana una terapia con dosis bajas (entre 2.5 y 5 mg/día) de rosuvastatina por 6 meses. El análisis de correlación entre el porcentaje de cambio de la VOPBT y el cociente L/H del protocolo 2 mostró resultados casi significativos. Esto sugiere que las mejoras aun mayores en la composición lipídica en suero pueden encontrarse relacionadas con los efectos favorables en la rigidez arterial. Otro estudio encontró una regresión en la aterosclerosis coronaria en pacientes con APC luego del tratamiento con dosis altas de rosuvastatina. Por lo tanto, los cambios en las terapias hipolipemiantes, como el cambio de una estatina de menor potencia a una de mayor potencia, puede traer mejoras en la rigidez arterial en pacientes de alto riesgo y con dislipidemia. Al tomar en cuenta los resultados obtenidos, los efectos de la rosuvastatina en la rigidez arterial parecen depender principalmente de sus fuertes efectos hipolipemiantes, mientras que los de la fluvastatina dependen de los efectos pleiotrópicos en pacientes de alto riesgo, principalmente su acción antiinflamatoria. Una limitación de este estudio pudo ser la falta de un grupo placebo, por la cual no pudo clarificarse el efecto neto de las estatinas en la rigidez arterial. Otras limitaciones pueden darse por haber sido un estudio abierto, realizado en un único centro y con un número limitado de pacientes. Además, no se obtuvo información sobre la duración de los efectos beneficiosos observados. Otra limitación fue que la VOPBT depende de los niveles de PA en el momento de la medición. Por último, el presente estudio fue únicamente una evaluación funcional de la rigidez arterial. De acuerdo con los autores, los resultados mostraron que una dosis baja de rosuvastatina parece más eficaz que la fluvastatina para mejorar la rigidez arterial. También sugieren que la mejoría registrada con la rosuvastatina depende de sus efectos hipolipemiantes, mientras que la registrada con la fluvastatina depende de sus efectos pleiotrópicos, especialmente de la acción antiinflamatoria.