ANALIZAN LOS CONCEPTOS ACTUALES SOBRE RETINOPATÍA DIABÉTICA Y EDEMA MACULAR DIABÉTICO

Bari, Italia: La retinopatía diabética es una de las principales causas de ceguera en los países occidentales. La presente revisión describe los conceptos actuales sobre epidemiología, presentación clínica, fisiopatología, prevención y manejo terapéutico de la retinopatía diabética y del edema macular diabético.

Drugs 70(16):2171-2200

Autores:
Boscia F

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Bari

Título original:
Current Approaches to the Management of Diabetic Retinopathy and Diabetic Macular Oedema

Título en castellano:
Conceptos Actuales sobre el Manejo de la Retinopatía Diabética y el Edema Macular Diabético

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.51 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Oftalmología  Endocrinología y Metabolismo  Medicina Interna

Introducción
La retinopatía diabética (RD) es la tercera causa de ceguera en países occidentales desarrollados, luego de la degeneración macular relacionada con la edad y el glaucoma.
Si bien el manejo de la RD aún se basa principalmente en las terapias con láser, algunos estudios recientes han brindado una nueva perspectiva acerca de las medidas preventivas que pueden retrasar el comienzo de la enfermedad, así como otros ensayos se han ocupado del estudio de diversas estrategias terapéuticas alternativas. Aunque muchas terapias experimentales se encuentran en investigación, los beneficios de la mayoría de ellas aún no han sido establecidos en ensayos clínicos de fase III.
El presente trabajo brinda una revisión de la información disponible acerca de la epidemiología, la fisiopatología, la prevención y el tratamiento de la RD y del edema macular diabético (EMD).
Epidemiología
Aparentemente, la prevalencia actual de la RD tiene una tendencia a ser menor que en décadas pasadas, lo cual probablemente refleje un mejor control glucémico por parte de la población. En pacientes con diabetes (DBT) tipo 1, la prevalencia de la RD en España es del 37%, en Suecia del 42% y en Dinamarca del 54%, mientras que para el caso de la DBT tipo 2, las prevalencias respectivas en estos países son del 27%, 28% y entre el 32% y el 39%. Por su parte, se ha estimado una prevalencia del 28.5% en los pacientes con DBT en los EE.UU. Asimismo, se sugiere que el número de personas con esta enfermedad en ese país se triplicará para el año 2050.
Una de las complicaciones principales de la RD es el EMD, que consiste en una acumulación intrarretiniana de líquido como resultado de la interrupción de la barrera hematorretiniana. La prevalencia informada para esta complicación es bastante variable, desde un 9.6% en una población sueca de pacientes con DBT hasta un 29% en pacientes norteamericanos con DBT de comienzo temprano. Además, se estima que los costos en salud de aquellos que presentan EMD son 30% más altos que los de pacientes con DBT que no presentan esta complicación.
Presentación clínica
Los hallazgos clínicos de la RD varían de acuerdo con el grado de alteración vascular de la retina. La etapa más temprana es la RD no proliferativa, que se caracteriza por el incremento en la permeabilidad vascular retiniana, microaneurismas, hemorragias intrarretinianas y exudados algodonosos. Esta fase puede progresar a RD proliferativa (RDP), etapa más destructiva de la enfermedad, que se caracteriza por la formación de neovasos en la superficie de la retina, que se extienden luego al vítreo y conforman la vitreorretinopatía diabética proliferativa.
Aunque el EMD puede estar presente en cualquier etapa de la enfermedad, la probabilidad de que aparezca aumenta con la gravedad de la RD. El EMD clínicamente grave se define por la presencia de cualquiera de las siguientes características: engrosamiento retiniano dentro de un radio de 500 µm desde el centro de la mácula, exudados duros dentro de un radio de 500 µm desde el centro de la mácula siempre que exista engrosamiento de la retina adyacente o zona de engrosamiento retiniano del tamaño de un diámetro de papila con algún sector a menos de un diámetro de papila del centro de la mácula. Generalmente, el EMD da como resultado una pérdida moderada de la visión; por su parte, la neovascularización retiniana suele manifestarse con pérdida grave de la visión.
Las técnicas que se emplean para la detección y la evaluación de la RD y del EMD incluyen retinografía estereoscópica, oftalmoscopia directa e indirecta, angiografía fluoresceínica, retinografía midriática y no midriática y tomografía de coherencia óptica. Esta última es especialmente útil como herramienta diagnóstica y pronóstica del EMD, además de que permite evaluar la repercusión de los distintos tratamientos sobre la progresión de la enfermedad.
Fisiopatología
La fisiopatología de la RD es extremadamente compleja. Tanto las células endoteliales y los pericitos como las células gliales, las neuronas y la microglía están involucradas. Los efectos iniciales sobre las neuronas retinianas se manifiestan por deterioro de la visión de los colores y de la sensibilidad al contraste, además de cambios electrorretinográficos. Estos efectos pueden preceder la aparición de las lesiones y, probablemente, reflejan la apoptosis de las neuronas retinianas, que tiene lugar en una etapa temprana de la enfermedad.
La hiperglucemia se ha postulado como uno de los principales factores involucrados en la fisiopatología de la RD. Aunque la relación directa entre hiperglucemia y alteraciones vasculares aún no ha sido del todo esclarecida, la acumulación de especies reactivas de oxígeno, el aumento en la concentración de la óxido nítrico sintasa y la activación de la proteinquinasa C (PKC) son factores que contribuyen a la fisiopatología de la enfermedad. Asimismo, los factores de crecimiento angiogénicos, fundamentalmente el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF [vascular endothelial growth factor]), también desempeñan un papel importante como promotores de la permeabilidad vascular.
La inflamación también parece contribuir en alguna medida en la fisiopatología de la RD. La afluencia de células inflamatorias y la liberación de mediadores proinflamatorios tienen relación con la génesis de la angiopatía microvascular que conduce a isquemia y edema y, consecuentemente, a neovascularización.
Prevención de la RD
La medida principal para prevenir la RD o su progresión consiste en mantener un control glucémico estricto. Asimismo, el control de la hipertensión y el de la hiperlipidemia también se han postulado como medidas preventivas potenciales.
Numerosos ensayos clínicos han investigado los beneficios del control glucémico estricto sobre la génesis y la progresión de la RD. Un amplio estudio comparó los efectos del control estricto con el control convencional en pacientes con DBT tipo 1. A los 6.5 años de seguimiento, el grupo con control estricto obtuvo una reducción del 76% en la incidencia de RD y del 54% en la tasa de progresión de la enfermedad en comparación con el otro grupo. Otro estudio informó una reducción del 28% en la necesidad de fotocoagulación a los 10 años de seguimiento en pacientes con control glucémico estricto en comparación con aquellos con control convencional. Los estudios de menor tamaño obtuvieron resultados similares. Sin embargo, se debe tener presente que, a pesar de sus efectos beneficiosos, numerosos ensayos han señalado que el control estricto de la glucemia aumenta en forma significativa el riesgo de episodios de hipoglucemia.
Por otra parte, se ha postulado que existe una relación entre el control de la presión arterial y la incidencia, la progresión y la gravedad de la RD, y varios estudios han concluido que la terapia antihipertensiva podría ser útil en el manejo de la enfermedad. Específicamente, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueantes del receptor de angiotensina serían los antihipertensivos más eficaces en este sentido, aunque esto parece deberse más a su efecto neuroprotector y antiinflamatorio que a su efecto sobre la presión arterial.
Por último, la dislipidemia ha sido asociada con un incremento en el riesgo de RD. Tres estudios han evaluado el efecto de los hipolipemiantes sobre esta enfermedad. Uno de ellos, en el que se utilizó atorvastatina, no logró demostrar efecto alguno sobre la progresión de la RD. En un segundo estudio, el tratamiento con fenofibrato redujo significativamente la necesidad de terapia con láser en comparación con el grupo placebo luego de 5 años de seguimiento, aunque este efecto no tuvo relación con los cambios en los niveles de lípidos plasmáticos, por lo que se sugiere que este fármaco ejercería sus efectos por un mecanismo diferente al de la reducción lipídica. El último ensayo utilizó simvastatina y fenofibrato; la combinación de ambas drogas obtuvo resultados positivos sobre la tasa de progresión de la RD.
Intervenciones terapéuticas
La fotocoagulación con láser es el tratamiento de elección de la RD desde hace un cuarto de siglo; la vitrectomía es la opción alternativa en pacientes que no responden a la fotocoagulación. Otros enfoques terapéuticos más recientes que se encuentran en investigación incluyen el uso de antiinflamatorios y compuestos que actúan sobre proteínas clave en la patogénesis de la RD, tales como el VEGF, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y la PKC-beta2.
La fotocoagulación panrretiniana se utiliza en el tratamiento de la RD no proliferativa grave y de la RDP. La fotocoagulación focal se emplea para áreas con microaneurismas y engrosamiento retiniano más allá de los 500 µm del centro macular. Los efectos adversos potenciales del tratamiento con láser incluyen disminución de la agudeza visual luego del tratamiento, alteración en la visión de los colores, ceguera nocturna, pérdida de visión periférica, neovascularización coroidea, metaplasia del epitelio pigmentario retiniano y quemadura accidental de la fóvea. Una estrategia que ha resultado eficaz para minimizar la posibilidad de complicaciones es el uso de un láser de diodo micropulsado subumbral, que reduce el daño de los tejidos oculares y ha obtenido resultados alentadores tanto en el tratamiento del EMD como en el de la RDP.
Por otra parte, la vitrectomía vía pars plana puede considerarse una opción terapéutica en muchos pacientes con RDP o EMD que no mejoran luego del tratamiento con láser. Esta técnica está indicada para casos de hemorragia vítrea, proliferación fibrovascular y desprendimiento traccional de retina. La vitrectomía también ha sido utilizada eficazmente en el tratamiento del EMD, en especial en casos que se acompañan de tracción macular, aunque también se han informado resultados positivos en casos de EMD difuso no traccional. Las complicaciones de este procedimiento incluyen formación de cataratas, desprendimiento de retina, nueva proliferación de las membranas fibrovasculares, rubeosis del iris y glaucoma neovascular.
Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) y los corticoesteroides están actualmente en investigación para el tratamiento de la RD y del EMD, pero aún no han sido aprobados para esta indicación. La información disponible no es concluyente con respecto a los AINE, por lo que se requieren más estudios sobre el tema. Por su parte, la triamcinolona intravítrea es el corticoesteroide sintético más utilizado para el tratamiento de la RD y el EMD. Numerosos estudios han hallado mejorías en pacientes con EMD tratados con este fármaco. La triamcinolona intravítrea ha demostrado inhibir la neovascularización ocular en estudios preclínicos, mientras que la información de ensayos in vitro indica que inhibe la liberación de moléculas proinflamatorias y del VEGF. Los efectos adversos de esta técnica incluyen formación de cataratas y aumento de la presión intraocular. A pesar de la superioridad de la fotocoagulación con láser para el tratamiento de la RD y del EMD, la triamcinolona intravítrea puede ser una opción terapéutica en pacientes que no han obtenido beneficios del tratamiento con láser.
Recientemente se ha identificado un gran número de procesos celulares que contribuyen con la angiogénesis patológica, la permeabilidad vascular y la inflamación ocular. Estos hallazgos han constituido las bases para el desarrollo de varios compuestos que pueden utilizarse potencialmente para el tratamiento de la RD. Sin embargo, la mayoría de ellos se encuentra en una etapa temprana de investigación clínica. Las proteínas celulares más importantes para las cuales se han elaborado potenciales sustancias terapéuticas son el VEGF, el TNF-alfa y la PKC-beta2.
El VEGF es un potente promotor de la angiogénesis y de la permeabilidad vascular, además de actuar como citoquina proinflamatoria. Varios antagonistas del VEGF están actualmente en investigación como terapias intrarretinales para ser aplicadas al tratamiento del EMD. El pegaptanib y el ranibizumab han sido aprobados para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad neovascular, mientras que el bevacizumab se esta utilizando en una gran variedad de enfermedades oculares neovasculares (incluida la RD) aunque aún no ha sido aprobado para esta indicación. Otros fármacos menos estudiados pero que han sido propuestos para la terapia intravítrea del EMD son el aflibercept y el bevasiranib. También el sirolimús tiene actividad contra el VEGF y está siendo investigado para el tratamiento del EMD por vía subconjuntival.
Por otra parte, el TNF-alfa es una citoquina proinflamatoria que ha sido involucrada en la patogénesis de numerosas enfermedades inflamatorias. La información derivada de modelos preclínicos de RD indica que la administración sistémica o intravítrea de inhibidores del TNF-alfa reduce significativamente el daño microvascular retiniano e inhibe la neovascularización ocular. El infliximab es el inhibidor del TNF-alfa más estudiado en la actualidad.
Por último, los niveles de PKC-beta2 se encuentran elevados en la hiperglucemia. Los estudios preclínicos han demostrado que la ruboxistaurina, un inhibidor específico de esta proteína, es capaz de inhibir varios procesos involucrados en la fisiopatología de la RD. Actualmente, un ensayo clínico de fase III está investigando la eficacia de esta droga en el tratamiento del EMD clínicamente grave.
Conclusiones
La RD es una de las principales causas de ceguera en países occidentales desarrollados. Recientemente, se han hecho importantes progresos en la comprensión de su fisiopatología compleja. Las estrategias preventivas se basan en el control glucémico estricto, así como en el tratamiento de comorbilidades, como la hipertensión y la dislipidemia. La fotocoagulación con láser, los corticoesteroides y los inhibidores del VEGF han demostrado eficacia en el tratamiento del EMD y en algunos casos de RDP. Otras drogas con acción sobre moléculas específicas se encuentran en investigación.

Tabla 1. Etapas de la retinopatía diabética
Etapa Principales hallazgos clínicos
Etapa temprana (retinopatía diabética no proliferativa leve) Microaneurismas vasculares retinianos y hemorragias puntiformes
Aumento de la permeabilidad vascular retiniana
Exudados algodonosos Etapa intermedia (retinopatía diabética no proliferativa moderada, grave y muy grave) Cambios en el calibre de las venas o arrosariamiento venoso
Alteraciones microvasculares intrarretinianas
Pérdida de capilares retinianos
Isquemia retiniana
Hemorragias intrarretinianas extensas y microaneurismas Etapa avanzada (retinopatía diabética proliferativa) Neovascularización de la papila
Neovascularización de otros sectores de la retina
Neovascularización del iris
Glaucoma neovascular
Hemorragia prerretiniana y vítrea
Proliferación fibrovascular
Tracción, desgarro y desprendimiento de retina