CONSECUENCIAS OSEAS Y EXTRAÓSEAS DE LA INSUFICIENCIA DE VITAMINA D

Rochester, EE.UU.: De acuerdo con los datos actualmente disponibles, el uso de suplementos de vitamina D estaría indicado en los casos de personas mayores de 60 años y en aquellos con riesgo de raquitismo u osteomalacia.

Mayo Clinic Proceedings 86(1):50-60

Autores:
Thacher TD, Clarke BL

Institución/es participante/s en la investigación:
Mayo Clinic

Título original:
Vitamin D Insuficiency

Título en castellano:
La Insuficiencia de Vitamina D

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.78 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Medicina Interna  Alergia  Bioquímica  Cardiología  Diabetología  Diagnóstico por Laboratorio  Endocrinología y Metabolismo  Geriatría  Inmunología  Medicina Familiar  Neurología  Nutrición  Oncología  Osteoporosis y Osteopatías Médicas  Reumatología

Introducción
En la última década ha surgido información acerca de los beneficios esqueléticos y extraesqueléticos de la vitamina D (VD). Los autores de este artículo efectuaron una revisión de estudios representativos con niveles de evidencia fuertes, acerca de la definición de insuficiencia de VD, de las fuentes de variación en el estado de dicha vitamina, de las pruebas disponibles de los beneficios clínicos de la VD y de las indicaciones para su determinación.
El descubrimiento de la VD surgió a partir de la investigación del raquitismo infantil, su relación con la falta de exposición solar y su repuesta a la ingesta de aceite de hígado de bacalao. Dicho descubrimiento derivó en la fortificación de la leche y otros productos con esa vitamina a partir de la década de 1930.
Metabolismo de la VD
Las principales formas de la VD son VD₂ y VD₃, también llamadas ergocalciferol y colecalciferol, respectivamente. Esta última se produce en la piel a partir de la exposición a radiación ultravioleta B solar o puede obtenerse de la dieta, (pescados grasos de mar, yema de huevo o hígado) o de suplementos. La VD₂ se obtiene de algunos vegetales de la dieta y, comercialmente, a partir de la irradiación de levaduras, y se usa para la fortificación o como suplementos.
Ambas formas se transforman en 25-hidroxi-vitamina D [25(OH)D] en el hígado, y la cantidad de VD se determina a partir de sus niveles séricos. Luego, en el riñón, la 25(OH)D se hidroxila a 1,25-dihidroxi-vitamina D [1,25(OH)₂D].
La VD es considerada una prohormona más que una verdadera vitamina, y la estructura de la 1,25(OH)₂D es similar a la de las hormonas esteroides. Con una exposición solar adecuada, su producción es independiente de la dieta y sus concentraciones son aproximadamente 1 000 veces más bajas que la de la 25(OH)D. La síntesis de 1,25(OH)₂D es estimulada por la parathormona (PTH) y los niveles séricos de calcio y fósforo bajos, y es inhibida por el FGF23 producido por los osteocitos; tiene lugar en el riñón pero ejerce sus efectos sobre las células intestinales, donde aumenta la absorción de calcio, y óseas, sobre las que estimula la diferenciación y activación de osteblastos y osteoclastos.
Evaluación del estado de la VD
El estado de la VD se efectúa mediante la determinación de los niveles de 25(OH)D, que constituye un indicador de aporte más que de función; esta prohormona tiene una vida media de 3 horas. En el pasado, la deficiencia de VD se definía por la presencia de enfermedades óseas como raquitismo u osteomalacia, las que se asocian con niveles de 25(OH)D < 10 ng/ml (deficiencia de VD). Los niveles correspondientes a la insuficiencia de VD aún son motivo de debate. En general se usa como valor umbral un nivel < 30 ng/ml; así se diagnostica deficiencia de VD a muchos pacientes, aun en ausencia de signos de enfermedad.
Uno de los fundamentos de elegir el mencionado valor umbral es que, según diversos estudios, corresponde al que logra la mayor supresión de la secreción de PTH. La limitación de esta elección es que representa un promedio a nivel de población, por lo que no contempla las posibles variaciones individuales; muchas personas pueden tener niveles bajos de VD pero normales de PTH, y niveles > 30 ng/ml no garantizan la supresión de la secreción de PTH. En los niños, un nivel elevado de PTH no es indicador de falta de VD y se ha asociado con un aumento en la absorción de calcio. En la pubertad, la concentración de PTH aumenta y estimula la mayor formación de hueso periosteal y de acumulación de hueso; de hecho, se postula que con una ingesta adecuada de calcio, un nivel elevado de PTH y uno bajo de VD podrían determinar un mayor tamaño y masa ósea durante la pubertad.
Más recientemente, el criterio de concentraciones óptimas de VD se asocia más que con un nivel definido de 25(OH)D, con las necesarias para lograr beneficios extraesqueléticos.
Causas de variaciones en el estado de la VD
Los niveles de VD pueden variar en función de distintos factores como raza, ingesta de VD, exposición al sol, adiposidad, edad y actividad física, y existen variaciones individuales en las concentración de 25(OH)D difíciles de explicar, por lo que no es sencillo evaluar las consecuencias de la deficiencia de VD sólo por este parámetro. También influyen la duración de la deficiencia, la respuesta de los receptores de VD, la ingesta y los requerimientos individuales de calcio.
Se estima que una exposición al sol de 20 minutos en traje de baño equivale a 15 000 a 20 000 UI de vitamina D₃, y la exposición habitual y el tiempo pasado al aire libre predicen mejor los niveles de 25(OH)D que la ingesta dietaria. La respuesta a los suplementos de VD también varía entre las personas. Por otro lado, existen polimorfismos genéticos involucrados en la vía metabólica de la VD. Los efectos funcionales de un determinado nivel de 25(OH)D dependen de la captación de 25(OH)D por parte de las células diana y la eficiencia de la 1-alfa-hidroxilación para producir 1,25(OH)₂D.
Determinación de los niveles de 25(OH)D
El método usado más frecuentemente para la determinación de los niveles de VD es el radioinmunoensayo (RIE), empleado en estudios epidemiológicos como el National Health and Nutrition Examinations Survey (NHANES) y el Women’s Health Initiative (WHI). Hay grandes diferencias en la precisión de los diversos métodos disponibles, lo que dificulta la aplicación de un único valor umbral para definir la deficiencia de VD. Recientemente se comenzó a usar el método de espectrometría de masa-cromatografía líquida, que identifica ambas formas de VD, 25(OH)D y 1,25(OH)₂D.
Manifestaciones clínicas de la deficiencia de VD
Raquitismo nutricional
El raquitismo se caracteriza por una mala mineralización del hueso en crecimiento. En los Estados Unidos, la mayoría de los casos se detectan en niños alimentados con leche materna. Se manifiesta por deformaciones en miembros inferiores, aumento de las placas de crecimiento de las muñecas, tobillos y uniones costocondrales, y deformaciones de la parrilla costal. Los síntomas son dolor óseo en las piernas, retraso en comenzar a sentarse o pararse, caídas frecuentes, retraso del crecimiento o convulsiones por hipocalcemia en el primer año de vida.
En las radiografías de huesos largos, a nivel de las rodillas o muñecas se observan alteraciones en la mineralización de las placas de crecimiento, que se manifiestan por un aumento de su tamaño e irregularidades en las márgenes de las metáfisis. También presentan hipofosfatemia y niveles altos de fosfatasa alcalina; las concentraciones de 25(OH)D suelen ser muy bajas (< 5 ng/ml), salvo que el raquitismo se deba a deficiencia de calcio, o si el niño recibió recientemente algún suplemento o exposición solar.

Osteomalacia
La osteomalacia consiste en una falla en la mineralización del osteoide, y se ve en adultos con deficiencia de VD. Se caracteriza por dolor óseo; los principales diagnósticos diferenciales pueden ser la artritis y la fibromialgia, si bien en la primera el dolor se localiza principalmente en las articulaciones, y en la segunda en tejido muscular y partes blandas. También suelen hallarse debilidad muscular en la cintura pelviana y alteraciones de la marcha. En las radiografías pueden detectarse pseudofracturas en pelvis, fémures, metatarsos o bordes de omóplatos. En la mayoría de los pacientes se detectan niveles altos de PTH y fosfatasa alcalina, y bajos de calcio, fósforo y 25(OH)D, aunque estos últimos pueden ser normales.
Posibles beneficios de la VD
Recientemente se le han atribuido a la VD beneficios más allá de los óseos. En los estudios a este respecto es importante valorar, entre otros, el diseño y la metodología, el análisis de potenciales factores de confusión, la determinación de la ingesta de VD, cuál fue el criterio de valoración considerado y si la relación entre la VD y el beneficio señalado fue uno de ellos.
Beneficios esqueléticos
Densidad mineral ósea. Existen datos que indican una relación entre los niveles de 25(OH)D y la densidad mineral ósea (DMO) en adolescentes, aunque ésta no es tan clara en los niños. El NHANES III señaló una asociación entre la ingesta de calcio y la DMO de cadera sólo en las mujeres con niveles de 25(OH)D < 20 ng/ml. En el WHI, el suplemento con calcio y VD se asoció con un aumento de la DMO sólo en cadera de 1.06%.
Fracturas y caídas. Diversos estudios aleatorizados y controlados (EAC) respaldan la asociación entre la VD y la prevención de caídas y fracturas; de acuerdo con los metanálisis evaluados, se necesita una dosis mínima de 800 UI/día. Sin embargo, otro EAC reciente que evaluó la efectividad de una dosis anual de 500 000 U de VD, esta dosis aumentó los niveles de 25(OH)D de 20 a 48 ng/ml al mes de su ingesta, pero se observó un riesgo mayor de caídas y fracturas.
Beneficios extraesqueléticos
El interés por los posibles beneficios extraesqueléticos de la VD surge a partir del descubrimiento de receptores de VD y la enzima 1-alfa-hidroxilasa en diversas células como las del páncreas, del sistema inmune, macrófagos, endoteliales, gástricas, epidérmicas, colónicas y placentarias. Sin embargo, las pruebas de estos beneficios son menos contundentes que en el caso de los esqueléticos.
Menores tasas de mortalidad. Un estudio prospectivo de observación en personas > 65 años que participaron en el NHANES III señaló un riesgo de mortalidad 45% menor en quienes tenían niveles de 25(OH)D > 40 ng/ml respecto de aquellos con niveles < 10 ng/ml, pero los estudios de observación no pueden definir si los niveles bajos de 25(OH)D causan mayor mortalidad o son indicadores de una enfermedad subyacente con mayor mortalidad, movilidad limitada, trastornos nutricionales o menos exposición al sol, u obesidad, la que puede determinar niveles bajos de VD, ya que ésta es secuestrada en el tejido adiposo.
Un metanálisis acerca del suplemento de VD en mujeres posmenopáusicas de edad avanzada señaló que dosis de 300 a 2 000 U/día se asociaron con una reducción de la mortalidad del 7%; aunque los EAC incluidos no contemplaron la mortalidad como criterio de valoración y podría haber habido un sesgo de información.
Menores tasas de mortalidad cardiovascular. La reducción de mortalidad señalada en el párrafo anterior se debió en parte a casos correspondientes a mortalidad cardiovascular, y lo mismo se verificó en otros estudios de observación. Si bien este tipo de ensayos no demuestran causalidad, los niveles bajos de 25(OH)D se vinculan con un aumento en los marcadores de inflamación, los que sí se asocia con el riesgo cardiovascular. También se ha planteado un temor de que la VD pueda predisponer a la enfermedad vascular. En un estudio con pacientes afroamericanos con diabetes tipo 2, los niveles de 25(OH)D correlacionaron con la presencia de placas en aorta y carótidas, pero no en arterias coronarias. La enfermedad vascular asociada con la insuficiencia renal parece acelerarse con el suplemento de VD, mientras que los individuos con enfermedades vasculares inflamatorias, como diabetes, artritis reumatoidea o lupus eritematoso sistémico pueden no beneficiarse de los suplementos de VD.
En el NHANES III, se señaló que los niveles bajos de 25(OH)D en adolescentes se asociaron con mayor riesgo de hipertensión, y en adultos también con mayor riesgo de diabetes, obesidad, e hipertrigliceridemia.
Menor riesgo de diabetes. Estudios de observación en niños comprobaron una asociación entre el aporte de algún suplemento de VD y una disminución del 30% del riesgo de diabetes tipo 1, pero no registraron datos referidos a las dosis o a la adhesión al tratamiento. En el NHANES III se observó que los adolescentes con niveles de 25(OH)D < 15 ng/ml tenían mayor riesgo de presentar valores altos de glucemia, mientras que en el Nurses Health Study se señaló que el suplemento de calcio y VD reduciría la incidencia de diabetes tipo 2, pero sin distinguir el efecto de cada uno.
Menor riesgo de cáncer. Se ha señalado que la VD promueve la diferenciación celular, inhibe la proliferación y reduce la tasa de crecimiento de ciertos tumores en modelos con animales. En el caso del cáncer de colon (CC), un metanálisis de casos y controles indicó que por cada incremento de 20 ng/ml en el nivel de 25(OH)D se reducía el riesgo de CC en más del 40%. Otros estudios asociaron la ingesta de calcio y VD con este riesgo, pero sin distinguir el efecto de cada componente por separado. En el WHI no se comprobó un efecto en este sentido, tal vez porque el tiempo de seguimiento (8 años) no era suficiente, al tratarse el CC de una neoplasia de larga latencia, a que las dosis empleadas de VD eran bajas (400 U/día), y a que los niveles de 25(OH)D se midieron solamente al inicio del estudio.
En cuanto al cáncer de mama, se ha sugerido un papel de la deficiencia de VD según los resultados de estudios de observación, como también de la ingesta de calcio. Dado que la obesidad se asocia con el cáncer de mama y reduce los niveles de 25(OH)D, podría ser un factor de confusión.
La asociación entre los niveles de 25(OH)D y otras neoplasias no parece ser significativa.
Menor riesgo de esclerosis múltiple. Un estudio de casos y controles señaló un menor riesgo de esclerosis múltiple en relación con niveles más altos de 25(OH)D, pero hay pocos datos que respalden el papel de la VD en el tratamiento de la enfermedad.
Menor riesgo de alergia y asma. Si bien se han descripto efectos de la VD sobre citoquinas proinflamatorias, células T reguladoras y la respuesta inmune, los datos acerca de una asociación entre los niveles de la VD y trastornos como asma, eccema o rinitis alérgica son controvertidos.
Menor riesgo de infección. Estudios observacionales indicaron que niveles altos de 25(OH)D se asociaron con menor riesgo de tuberculosis activa, aunque esto no se corroboró en un EAC en una población de Africa occidental, tal vez por el uso de dosis insuficientes.
Un estudios de casos y controles en niños indicó que aquellos con bronquiolitis y neumonía que requirieron internación en el área de cuidados intensivos tenían niveles más bajos de 25(OH)D que los que permanecieron en sala pediátrica general.
Menor riesgo de enfermedad mental. Si bien un estudio finlandés sugirió una relación entre el suplemento con VD en la infancia y un menor riesgo de esquizofrenia posterior, los resultados fueron muy cuestionados. En una población con sobrepeso u obesidad y depresión, se observó que aquellos con niveles más bajos de 25(OH)D mostraban mayor grado de depresión, y que el suplemento con VD se asoció con mejoras en este sentido, a diferencia de lo verificado en los que recibieron placebo.
Menos dolor musculoesquelético. Si bien un pequeño estudio descriptivo detectó que la mayoría de los pacientes con dolor musculoesquelético tenían niveles de 25(OH)D < 20 ng/ml, EAC arrojaron resultados contradictorios en cuanto a la respuesta al suplemento con VD.
Indicaciones para evaluar la suficiencia de VD
La determinación de los niveles de VD está indicada en el caso de adultos o niños con signos de raquitismo u osteomalacia, como dolores óseos, niveles elevados de fosfatasa alcalina o PTH, y bajos de calcio o fósforo. Las personas de edad avanzada, con osteoporosis o con mayor riesgo de caídas o fracturas también podrían beneficiarse con esta determinación.

Conclusiones
Los autores destacan que es difícil evaluar las pruebas disponibles acerca de los beneficios planteados en relación con la VD en diversos ámbitos. La mayoría de los datos se basan en estudios de observación o epidemiológicos, que detectan asociaciones pero no relaciones de causalidad. Por otro lado, no es fácil identificar el aporte de los factores de confusión como actividad física, adiposidad e ingesta de lácteos. Hay pocos EAC sobre este tema, y los estudios de intervención suelen incluir suplementos con calcio además de VD. Nuevos EAC ayudarán a esclarecer la situación.
Según los autores, sería adecuado que las personas > 60 años reciban suplementos de 800 a 2 000 U/día de VD para reducir el riesgo de caídas y fracturas. Los niños de piel oscura alimentados sólo con leche materna tienen mayor riesgo de presentar raquitismo, y deberían recibir suplementos de 400 U/día. Si bien la ingesta de dosis de VD de 50 000 a 1 000 000 U/día a lo largo de meses o años se asociaron con toxicidad, el aumento de riesgo de litiasis renal, enfermedad vascular y fracturas parece dudoso.