b) Anticuerpos antinucleares (ANA): recientemente varios autores han investigado la relación de los ANA con la FOP. Las pacientes con ANA tienen un riesgo superior de presentar FOP; así, en un estudio se describió la presencia de FOP en un 24% de las pacientes con ANA frente a un 5% en el grupo control.c) Anticuerpos anti-DNA: Blumenfeld y colaboradores encontraron anticuerpos anti-DNA en el 10.5% de las mujeres que presentaban FOP, frente al 3.3% que observaron en un grupo control formado por mujeres fértiles y sin patología evidente. d) Anticuerpos antiovario: Detectar autoanticuerpos frente a células de la esteroidogénesis del ovario en el suero de pacientes con FOP sin otra patología autoinmune sería un fuerte indicio de un trastorno de la autoinmunidad; sin embargo, prácticamente todos los autores coinciden en que no se detectaron St-C-Abs.e) Autoanticuerpos frente al receptor: los anticuerpos frente al receptor son dirigidos a receptores de membrana para hormonas. Estos anticuerpos presentes en algunas endocrinopatías pueden presentar tal afinidad y especificidad por el receptor que imitan la acción de la hormona, o, por el contrario, bloquean la acción. En diversos trabajos se ha demostrado la interacción de anticuerpos presentes en pacientes afectadas por FOP con los receptores de FSH y LH. Sin embargo, no hay datos definitivos al respecto, y además se ha demostrado la presencia de anticuerpos antirreceptor en pacientes con falla ovárica de causa iatrogénica.f) Autoanticuerpos anti-zona pelúcida: este tipo de autoanticuerpos se ha descripto en pacientes estériles. Afectan al 5.6% de las mujeres con esterilidad de causa desconocida y se han hallado en pacientes con FOP. En modelos animales los autoanticuerpos anti-zona pelúcida son capaces de interferir el desarrollo folicular y producir finalmente depleción folicular.3.2.- Histología ovárica en pacientes con FOP no asociada a síndrome poliglandular autoinmune En un porcentaje próximo al 60% de las pacientes con FOP no asociada a síndrome poliglandular autoinmune se observan ovarios fibróticos en los cuales no se detecta la presencia de folículos. En el 40% restante la cantidad es muy variable, oscilando desde unos pocos hasta numerosos folículos. En un 10% de estos casos son muy abundantes, y mayoritariamente son de tipo primordial. Este último grupo de pacientes probablemente corresponde a síndromes de resistencia a las gonadotrofinas.Muechler consiguió demostrar la presencia de autoanticuerpos en ovarios de pacientes con FOP no asociada a síndrome poliglandular autoinmune. Desde un punto de vista teórico, podría aceptarse la existencia de autoanticuerpos antiovario en el mismo tejido ovárico sin que llegaran a alcanzar niveles lo suficientemente elevados en el suero para poder ser detectados; sin embargo, salvo en los casos publicados por Muechler ningún otro autor ha logrado detectar la presencia de inmunoglobulinas; además, la histología del ovario en estos casos de FOP no es útil para sustentar la hipótesis de una patogenia autoinmune de la FOP no asociada a alteraciones immunitarias de otros órganos. Los ovarios atróficos que se observan en la mayoría de las ocasiones bien podrían ser el resultado final de un proceso autoinmune, como veremos a continuación con la experimentación animal, pero también el resultado de una depleción folicular total por causas genéticas o ambientales.3.3.- Alteraciones de las células inmunitarias en pacientes con FOP no anzar niveles lo suficientemente elevados en el suero para poder ser detectados; sin embargo, salvo en los casos publicados por Muechler ningún otro autor ha logrado detectar la presencia de inmunoglobulinas; además, la histología del ovario en estos casos de FOP no es útil para sustentar la hipótesis de una patogenia autoinmune de la FOP no asociada a alteraciones immunitarias de otros órganos. Los ovarios atróficos que se observan en la mayoría de las ocasiones bien podrían ser el resultado final de un proceso autoinmune, como veremos a continuación con la experimentación animal, pero también el resultado de una depleción foasociada a síndrome poliglandular autoinmune Existen evidencias de una mayor importancia de la inmunidad celular que la ligada a anticuerpos en la destrucción de las células endocrinas del tiroides y de los islotes de Langerhans. Se han descripto células T activadas en la enfermedad de Graves, en la diabetes mellitus dependiente de insulina y en el Addison. En las pacientes con FOP aislada son varios los estudios que han demostrado un aumento de células T activadas. Sin embargo, en mujeres con menopausia natural también se han detectado aumentadas estas mismas células. Aparentemente los niveles de estrógenos pueden modular la cantidad de células T activas, por lo que podría sugerirse que el estado de hipoestrogenemia observado en las pacientes con FOP y en las mujeres menopáusicas es responsable de la activación de las células T; con todo, es difícil determinar el papel real de causa o efecto de las células T en la FOP. En cuanto a las células tipo B los datos no son homogéneos, y el tratamiento hormonal de remplazo, a diferencia de lo que pasaba con las células T, no permite modificar el número de células activadas. Los linfocitos killer están disminuidos en número y actividad, al igual que los monocitos. Sin embargo, a pesar de todos estos cambios, negativos en cuanto a la inmunidad, ni las pacientes con FOP ni las mujeres menopáusicas presentan una mayor susceptibilidad a procesos infecciosos.IV.- Falla ovárica subclínica Un grupo especial de pacientes es el constituido por mujeres jóvenes con esterilidad de causa desconocida que presentan niveles basales elevados de FSH (que exceden los 5 a 10 mUI/l). Estas pacientes suelen presentar malos resultados en los intentos de fertilización in vitro . Un subgrupo de ellas conserva el ciclo regular, representando un cuadro subclínico de FOP. Si se demostrara en ellas una etiopatogenia inmune, desde un punto de vista teórico podrían beneficiarse con tratamientos inmunosupresores. Basándose en esta hipótesis Wheatcroft y colaboradores determinaron en una serie de 14 mujeres de menos de 40 años, que conservaban el ciclo y presentaban niveles elevados de FSH, una amplia batería de anticuerpos que incluía anticuerpos antiováricos, antiendometriales, antihipofisarios, antiadrenales, antimicrosomales, anticardiolipinas, antihistonas, antinucleares, anti-músculo liso y anti-células parietales gástricas, distintos tipos de subpoblaciones de linfocitos T, y el sistema del complemento, así como una serie de marcadores de autoinmunidad (sICAM1 y sCD23). Los resultados de estas mujeres los compararon con los obtenidos en un grupo de 15 pacientes estériles pendientes de fertilización in vitro -con niveles basales de FSH inferiores a 10 muI/l- y con 10 mujeres controles sanas premenopáusicas. No se encontraron diferencias entre el grupo con FOP subclínica y los otros dos en cuanto a títulos de autoanticuerpos ni en los subtipos de linfocitos T. La única diferencia significativa fue un aumento de productos de la lisis del complemento (C3a), así como de complejos terminales del complemento. A la luz de estos datos los autores sugieren que la autoinmunidad no es una causa frecuente de FOP subclínica, aunque si existe una evidencia de la activación del complemento es este subgrupo poblacional.Continúa en el próximo númeroc) Anticuerpos anti-DNA: Blumenfeld y colaboradores encontraron anticuerpos anti-DNA en el 10.5% de las mujeres que presentaban FOP, frente al 3.3% que observaron en un grupo control formado por mujeres fértiles y sin patología evidente. d) Anticuerpos antiovario: Detectar autoanticuerpos frente a células de la esteroidogénesis del ovario en el suero de pacientes con FOP sin otra patología autoinmune sería un fuerte indicio de un trastorno de la autoinmunidad; sin embargo, prácticamente todos los autores coinciden en que no se detectaron St-C-Abs.e) Autoanticuerpos frente al receptor: los anticuerpos frente al receptor son dirigidos a receptores de membrana para hormonas. Estos anticuerpos presentes en algunas endocrinopatías pueden presentar tal afinidad y especificidad por el receptor que imitan la acción de la hormona, o, por el contrario, bloquean la acción. En diversos trabajos se ha demostrado la interacción de anticuerpos presentes en pacientes afectadas por FOP con los receptores de FSH y LH. Sin embargo, no hay datos definitivos al respecto, y además se ha demostrado la presencia de anticuerpos antirreceptor en pacientes con falla ovárica de causa iatrogénica.f) Autoanticuerpos anti-zona pelúcida: este tipo de autoanticuerpos se ha descripto en pacientes estériles. Afectan al 5.6% de las mujeres con esterilidad de causa desconocida y se han hallado en pacientes con FOP. En modelos animales los autoanticuerpos anti-zona pelúcida son capaces de interferir el desarrollo folicular y producir finalmente depleción folicular.3.2.- Histología ovárica en pacientes con FOP no asociada a síndrome poliglandular autoinmune En un porcentaje próximo al 60% de las pacientes con FOP no asociada a síndrome poliglandular autoinmune se observan ovarios fibróticos en los cuales no se detecta la presencia de folículos. En el 40% restante la cantidad es muy variable, oscilando desde unos pocos hasta numerosos folículos. En un 10% de estos casos son muy abundantes, y mayoritariamente son de tipo primordial. Este último grupo de pacientes probablemente corresponde a síndromes de resistencia a las gonadotrofinas.Muechler consiguió demostrar la presencia de autoanticuerpos en ovarios de pacientes con FOP no asociada a síndrome poliglandular autoinmune. Desde un punto de vista teórico, podría aceptarse la existencia de autoanticuerpos antiovario en el mismo tejido ovárico sin que llegaran a alcanzar niveles lo suficientemente elevados en el suero para poder ser detectados; sin embargo, salvo en los casos publicados por Muechler ningún otro autor ha logrado detectar la presencia de inmunoglobulinas; además, la histología del ovario en estos casos de FOP no es útil para sustentar la hipótesis de una patogenia autoinmune de la FOP no asociada a alteraciones immunitarias de otros órganos. Los ovarios atróficos que se observan en la mayoría de las ocasiones bien podrían ser el resultado final de un proceso autoinmune, como veremos a continuación con la experimentación animal, pero también el resultado de una depleción folicular total por causas genéticas o ambientales.3.3.- Alteraciones de las células inmunitarias en pacientes con FOP no anzar niveles lo suficientemente elevados en el suero para poder ser detectados; sin embargo, salvo en los casos publicados por Muechler ningún otro autor ha logrado detectar la presencia de inmunoglobulinas; además, la histología del ovario en estos casos de FOP no es útil para sustentar la hipótesis de una patogenia autoinmune de la FOP no asociada a alteraciones immunitarias de otros órganos. Los ovarios atróficos que se observan en la mayoría de las ocasiones bien podrían ser el resultado final de un proceso autoinmune, como veremos a continuación con la experimentación animal, pero también el resultado de una depleción foasociada a síndrome poliglandular autoinmune Existen evidencias de una mayor importancia de la inmunidad celular que la ligada a anticuerpos en la destrucción de las células endocrinas del tiroides y de los islotes de Langerhans. Se han descripto células T activadas en la enfermedad de Graves, en la diabetes mellitus dependiente de insulina y en el Addison. En las pacientes con FOP aislada son varios los estudios que han demostrado un aumento de células T activadas. Sin embargo, en mujeres con menopausia natural también se han detectado aumentadas estas mismas células. Aparentemente los niveles de estrógenos pueden modular la cantidad de células T activas, por lo que podría sugerirse que el estado de hipoestrogenemia observado en las pacientes con FOP y en las mujeres menopáusicas es responsable de la activación de las células T; con todo, es difícil determinar el papel real de causa o efecto de las células T en la FOP. En cuanto a las células tipo B los datos no son homogéneos, y el tratamiento hormonal de remplazo, a diferencia de lo que pasaba con las células T, no permite modificar el número de células activadas. Los linfocitos killer están disminuidos en número y actividad, al igual que los monocitos. Sin embargo, a pesar de todos estos cambios, negativos en cuanto a la inmunidad, ni las pacientes con FOP ni las mujeres menopáusicas presentan una mayor susceptibilidad a procesos infecciosos.IV.- Falla ovárica subclínica Un grupo especial de pacientes es el constituido por mujeres jóvenes con esterilidad de causa desconocida que presentan niveles basales elevados de FSH (que exceden los 5 a 10 mUI/l). Estas pacientes suelen presentar malos resultados en los intentos de fertilización in vitro . Un subgrupo de ellas conserva el ciclo regular, representando un cuadro subclínico de FOP. Si se demostrara en ellas una etiopatogenia inmune, desde un punto de vista teórico podrían beneficiarse con tratamientos inmunosupresores. Basándose en esta hipótesis Wheatcroft y colaboradores determinaron en una serie de 14 mujeres de menos de 40 años, que conservaban el ciclo y presentaban niveles elevados de FSH, una amplia batería de anticuerpos que incluía anticuerpos antiováricos, antiendometriales, antihipofisarios, antiadrenales, antimicrosomales, anticardiolipinas, antihistonas, antinucleares, anti-músculo liso y anti-células parietales gástricas, distintos tipos de subpoblaciones de linfocitos T, y el sistema del complemento, así como una serie de marcadores de autoinmunidad (sICAM1 y sCD23). Los resultados de estas mujeres los compararon con los obtenidos en un grupo de 15 pacientes estériles pendientes de fertilización in vitro -con niveles basales de FSH inferiores a 10 muI/l- y con 10 mujeres controles sanas premenopáusicas. No se encontraron diferencias entre el grupo con FOP subclínica y los otros dos en cuanto a títulos de autoanticuerpos ni en los subtipos de linfocitos T. La única diferencia significativa fue un aumento de productos de la lisis del complemento (C3a), así como de complejos terminales del complemento. A la luz de estos datos los autores sugieren que la autoinmunidad no es una causa frecuente de FOP subclínica, aunque si existe una evidencia de la activación del complemento es este subgrupo poblacional.Continúa en el próximo númerod) Anticuerpos antiovario: Detectar autoanticuerpos frente a células de la esteroidogénesis del ovario en el suero de pacientes con FOP sin otra patología autoinmune sería un fuerte indicio de un trastorno de la autoinmunidad; sin embargo, prácticamente todos los autores coinciden en que no se detectaron St-C-Abs.e) Autoanticuerpos frente al receptor: los anticuerpos frente al receptor son dirigidos a receptores de membrana para hormonas. Estos anticuerpos presentes en algunas endocrinopatías pueden presentar tal afinidad y especificidad por el receptor que imitan la acción de la hormona, o, por el contrario, bloquean la acción. En diversos trabajos se ha demostrado la interacción de anticuerpos presentes en pacientes afectadas por FOP con los receptores de FSH y LH. Sin embargo, no hay datos definitivos al respecto, y además se ha demostrado la presencia de anticuerpos antirreceptor en pacientes con falla ovárica de causa iatrogénica.f) Autoanticuerpos anti-zona pelúcida: este tipo de autoanticuerpos se ha descripto en pacientes estériles. Afectan al 5.6% de las mujeres con esterilidad de causa desconocida y se han hallado en pacientes con FOP. En modelos animales los autoanticuerpos anti-zona pelúcida son capaces de interferir el desarrollo folicular y producir finalmente depleción folicular.3.2.- Histología ovárica en pacientes con FOP no asociada a síndrome poliglandular autoinmune En un porcentaje próximo al 60% de las pacientes con FOP no asociada a síndrome poliglandular autoinmune se observan ovarios fibróticos en los cuales no se detecta la presencia de folículos. En el 40% restante la cantidad es muy variable, oscilando desde unos pocos hasta numerosos folículos. En un 10% de estos casos son muy abundantes, y mayoritariamente son de tipo primordial. Este último grupo de pacientes probablemente corresponde a síndromes de resistencia a las gonadotrofinas.Muechler consiguió demostrar la presencia de autoanticuerpos en ovarios de pacientes con FOP no asociada a síndrome poliglandular autoinmune. Desde un punto de vista teórico, podría aceptarse la existencia de autoanticuerpos antiovario en el mismo tejido ovárico sin que llegaran a alcanzar niveles lo suficientemente elevados en el suero para poder ser detectados; sin embargo, salvo en los casos publicados por Muechler ningún otro autor ha logrado detectar la presencia de inmunoglobulinas; además, la histología del ovario en estos casos de FOP no es útil para sustentar la hipótesis de una patogenia autoinmune de la FOP no asociada a alteraciones immunitarias de otros órganos. Los ovarios atróficos que se observan en la mayoría de las ocasiones bien podrían ser el resultado final de un proceso autoinmune, como veremos a continuación con la experimentación animal, pero también el resultado de una depleción folicular total por causas genéticas o ambientales.3.3.- Alteraciones de las células inmunitarias en pacientes con FOP no anzar niveles lo suficientemente elevados en el suero para poder ser detectados; sin embargo, salvo en los casos publicados por Muechler ningún otro autor ha logrado detectar la presencia de inmunoglobulinas; además, la histología del ovario en estos casos de FOP no es útil para sustentar la hipótesis de una patogenia autoinmune de la FOP no asociada a alteraciones immunitarias de otros órganos. Los ovarios atróficos que se observan en la mayoría de las ocasiones bien podrían ser el resultado final de un proceso autoinmune, como veremos a continuación con la experimentación animal, pero también el resultado de una depleción foasociada a síndrome poliglandular autoinmune Existen evidencias de una mayor importancia de la inmunidad celular que la ligada a anticuerpos en la destrucción de las células endocrinas del tiroides y de los islotes de Langerhans. Se han descripto células T activadas en la enfermedad de Graves, en la diabetes mellitus dependiente de insulina y en el Addison. En las pacientes con FOP aislada son varios los estudios que han demostrado un aumento de células T activadas. Sin embargo, en mujeres con menopausia natural también se han detectado aumentadas estas mismas células. Aparentemente los niveles de estrógenos pueden modular la cantidad de células T activas, por lo que podría sugerirse que el estado de hipoestrogenemia observado en las pacientes con FOP y en las mujeres menopáusicas es responsable de la activación de las células T; con todo, es difícil determinar el papel real de causa o efecto de las células T en la FOP. En cuanto a las células tipo B los datos no son homogéneos, y el tratamiento hormonal de remplazo, a diferencia de lo que pasaba con las células T, no permite modificar el número de células activadas. Los linfocitos killer están disminuidos en número y actividad, al igual que los monocitos. Sin embargo, a pesar de todos estos cambios, negativos en cuanto a la inmunidad, ni las pacientes con FOP ni las mujeres menopáusicas presentan una mayor susceptibilidad a procesos infecciosos.IV.- Falla ovárica subclínica Un grupo especial de pacientes es el constituido por mujeres jóvenes con esterilidad de causa desconocida que presentan niveles basales elevados de FSH (que exceden los 5 a 10 mUI/l). Estas pacientes suelen presentar malos resultados en los intentos de fertilización in vitro . Un subgrupo de ellas conserva el ciclo regular, representando un cuadro subclínico de FOP. Si se demostrara en ellas una etiopatogenia inmune, desde un punto de vista teórico podrían beneficiarse con tratamientos inmunosupresores. Basándose en esta hipótesis Wheatcroft y colaboradores determinaron en una serie de 14 mujeres de menos de 40 años, que conservaban el ciclo y presentaban niveles elevados de FSH, una amplia batería de anticuerpos que incluía anticuerpos antiováricos, antiendometriales, antihipofisarios, antiadrenales, antimicrosomales, anticardiolipinas, antihistonas, antinucleares, anti-músculo liso y anti-células parietales gástricas, distintos tipos de subpoblaciones de linfocitos T, y el sistema del complemento, así como una serie de marcadores de autoinmunidad (sICAM1 y sCD23). Los resultados de estas mujeres los compararon con los obtenidos en un grupo de 15 pacientes estériles pendientes de fertilización in vitro -con niveles basales de FSH inferiores a 10 muI/l- y con 10 mujeres controles sanas premenopáusicas. No se encontraron diferencias entre el grupo con FOP subclínica y los otros dos en cuanto a títulos de autoanticuerpos ni en los subtipos de linfocitos T. La única diferencia significativa fue un aumento de productos de la lisis del complemento (C3a), así como de complejos terminales del complemento. A la luz de estos datos los autores sugieren que la autoinmunidad no es una causa frecuente de FOP subclínica, aunque si existe una evidencia de la activación del complemento es este subgrupo poblacional.Continúa en el próximo número
