cardíaca congestiva (IC. El objetivo del presente estudio consistió en investigar una posible relación entre la actividad de la renina plasmática, la angiotensina II, los niveles séricos de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la aldosterona y los marcadores de la activación inmunológica en la ICC.En la ICC se han documentado múltiples hallazgos anormales neuroendocrinos e inmunológicos de laboratorio que desarrollarían un papel relevante en la patogenia y en la progresión de la enfermedad. Los factores endocrinológicos pueden modificar las funciones inmunológicas; a su vez, las respuestas inmunológicas también pueden alterar la función endocrinológica. Especialmente en la etapa terminal de la enfermedad cardíaca, la ICC se asocia con alteraciones inmunológicas. Las citoquinas, liberadas durante la respuesta inmunológica, ejercen influencia y causan lesiones en los miocardiocitos o en las células endoteliales (o en ambos), que cumplen una función crucial en la patogenia de la ICC. Incluso es posible que el síndrome de insuficiencia cardíaca sea el resultado de una pérdida progresiva de células cardíacas mediante apoptosis. La apoptosis puede desencadenarse a partir de factores hemodinámicos o neurohormonales, o de cualquier situación que incremente el estrés oxidativo dentro del corazón insuficiente. El aumento de la producción de interferón-î y factor Ó de necrosis tumoral (TNF-Ó), entre otras citoquinas, sería el principal elemento desencadenante del estrés oxidativo en el corazón insuficiente. Estas citoquinas estimulan la enzima sintetasa del óxido nítrico (sensible a la inducción enzimática), el óxido nítrico y su producto a partir de la reacción con el anión superóxido (peroxinitrito), generando importante fuente de estrés por radicales libres en el tejido cardíaco y vascular. En pacientes caquécticos con ICC se observan niveles aumentados de TNF-Ó asociados a una elevada actividad plasmática de la renina. En la ICC, las concentraciones séricas de los receptores cirlantes para el TNF-Ó se evidencian especialmente en los pacientes con estadios avanzados de la enfermedad.Debido a que la cuantificación de las citoquinas está limitada por su vida media biológica, se determinaron las concentraciones séricas de los productos biológicamente estables asociados a la respuesta inmunológica (neopterina, receptor 2 para la interleuquina soluble [sIL-2R] y 55kD tipo sTNF-R55), cuyos niveles son detectables aun en controles sanos. La neopterina, el sIL-2R y el sTNF-R55 son producidos en exceso durante la respuesta inmunológica mediada por células, y mayores concentraciones de estos compuestos indican esencialmente la á9É3 activación de células T y monocitos/macrófagos, que también jugarían un papel clave en la patogenia de la ICC.Se investigaron 53 pacientes con ICC secundaria a cardiopatía isquémica (CIq) o miocardiopatía dilatada idiopática (MDI). A partir de la información proporcionada por los mismos pacientes, se documentó, prospectivamente, un antecedente de pérdida ponderal. La presencia de caquexia cardíaca fue definida a partir de la pérdida ponderal no edematosa y no intencional dentro de los 6 meses previos de magnitud mayor del 10% en comparación con el peso previo normal no edematoso a lo largo de un período de 6 meses. Como tratamiento, los pacientes recibieron dosis constantes de digoxina y diuréticos, pero no consumieron inhibidores de la ECA ni de la aldosterona dentro de los 7 días previos al estudio. Al final de un período de observación de 1 semana de duración, se recolectaron muestras plasmáticas (después de la permanencia del paciente en posición supina durante un lapso no menor a 60 minutos en una habitación silenciosa). Todos los pacientes estaban clínicamente estables en el momento de la evaluación y no presentaban evidencias de infarto miocárdico agudo ni enfermedades que afectaran el sistema inmunológico (cáncer, infecciones, patologías autoinmunes, etc.).Las concentraciones de neopterina, sTNF-R55, sIL-2R, aldosterona, actividad de renina plasmática y ECA eran significativamente mayores en los pacientes incluidos en las clases III-IV NYHA, en comparación con los incluidos en las clases I-II NYHA, y se observaron significativas correlaciones entre las clases NYHA y todos estos parámetros, y también con la angiotensina II. Asimismo, las concentraciones de neopterina se correlacionaron débilmente con el diámetro de fin de diástole de las cavidades derechas. Los resultados de los parámetros hemodinámicos, concentraciones o actividades de las hormonas (aldosterona, ECA, angiotensina II, y actividad plasmática de la renina) y los niveles de los parámetros inmunológicos no difirieron entre los pacientes con MDI y los que presentaban CIq. Se evidenció una correlación entre las concentraciones de neopterina y la actividad de la ECA y de la aldosterona, y también entre los niveles de sTNF-R55 y la actividad plasmática de la renina y las concentraciones de neopterina. En los pacientes que presentaban caquexia cardíaca, las concentraciones de neopterina y sTNF-R55 y la actividad de la ECA se encontraban significativamente aumentadas, en comparación con los que no evidenciaban pérdida ponderal (figura 1).Resultó evidente el aumento paralelo de la actividad del sistema renina-angiotensina y la actividad inmunológica en los pacientes con ICC, y se observaron correlaciones entre los diferentes parámetros determinados en el presente estudio. Por ende, podría existir un compromiso paralelo de ambos sistemas en la patogenia de la ICC, ya sea a través de las células endoteliales o de los monocitos/macrófagos. Previamente, se había demostrado un efecto directo del interferón-î en el aumento de la actividad de la ECA en macrófagos. El interferón-î es el desencadenante principal de la síntesis de neopterina en los macrófagos. Además, la producción de sTNF-R55 presenta una regulación positiva mediada por el interferón-î. Este hallazgo explicaría la tendencia similar en cuto al aumento de los niveles de ECA y neopterina 7É3 en la ICC grave. Estos mecanismos participarían en la patogenia in situ o en las enfermedades granulomatosas (por ejemplo, sarcoidosis). Resulta de interés el hecho de que tanto las concentraciones de ECA como las de neopterina se correlacionan con la actividad patológica, en la sarcoidosis. Las células endoteliales activadas también intervendrían en este proceso, en la ICC.La modulación de la contractilidad cardíaca por parte de las citoquinas inmunorreguladoras ha sido confirmada tanto in vitro como in vivo (el TNF-Ó contribuye a la disfunción cardíaca mediante la interrupción de la activación de los receptores adrenérgicos miocárdicos por parte de las catecolaminas). Luego de iniciar el tratamiento con TNF-Ó recombinante, se produce una depresión cardíaca entre las 2 y las 7 horas subsiguientes, según el parámetro contráctil evaluado. Además de estos efectos sobre la función contráctil, el TNF-Ó inhibe la relajación diastólica del ventrículo izquierdo y favorece la dilatación del miocardio de esta cavidad.La especulación en torno al papel de la activación inmunológica en la progresión de la ICC está sustentada, además, en los datos provenientes de pacientes con caquexia cardíaca. No se observaron diferencias entre los parámetros evaluados en los pacientes con CIq y MDI que presentaban caquexia cardíaca, lo cual sugiere la presencia de similares mecanismos patogénicos en la etapa terminal de la ICC. Resulta interesante señalar que las concentraciones máximas de la mayoría de los parámetros se observaron en los pacientes que evidenciaban pérdida ponderal, en comparación con aquellos cuyo peso se mantenía estable. Asimismo, estos datos aportan una fundamentación para el papel de las citoquinas en la progresión de la ICC. Previamente, se habían demostrado concentraciones crecientes de TNF-Ó en pacientes con caquexia cardíaca, lo cual indicaría una relación con la presencia de anorexia directamente causada por este compuesto o por su capacidad de estimular la producción de interleuquina-1. Además, el TNF-Ó inhibe la expresión de varios genes que codifican enzimas lipogénicas esenciales, y el catabolismo del tejido adiposo y del músculo esquelético. Investigaciones previas demostraron que tanto los niveles de 55kD y 75kD sTNF-R, aumentados en pacientes con ICC, como la magnitud de estos valores se correlacionaban con la gravedad de la enfermedad, evaluada según parámetros clínicos, hemodinámicos o neurohormonales. Es necesaria una evaluación más exhaustiva de los pacientes incluidos en la clase funcional IV NYHA que presentan caquexia cardíaca, para demostrar la importancia de la correlación observada entre los niveles de sTNF-R55 y la actividad plasmática de la renina.Se sabe que tanto el TNF-Ó como la interleuquina-1ß humana recombinante aumentan significativamente la liberación de renina en secciones de corteza renal murina in vitro . Los rápidos efectos de estas citoquinas sobre la liberación de renina sugieren que su acción se realiza mediante la inducción de la secreción directa de renina almacenada o a través de la conversión de renina inactiva en renina activa. Asimismo, la angiotensina II tiene algunos efectos similares a los de las citoquinas (tales como participación en la regulación de procesos 7É3 inflamatorios e inhibición de las células mononucleares). Tanto la angiotensina II como la aldosterona son capaces de estimular el desarrollo de fibrosis miocárdica y, por ende, de influir en el pronóstico de la ICC. Los linfocitos T y los macrófagos también cumplen una función importante en la patogenia de la fibrosis miocárdica.Se observó una correlación entre los niveles de aldosterona y neopterina, lo cual no sólo se debería a la influencia de las citoquinas sobre la síntesis de aldosterona (previamente evidenciada in vitro ) sino que, además, estaría relacionada con el desarrollo de fibrosis cardíaca durante la evolución de la ICC. Se sabe que la aldosterona tiene un papel relevante en el desarrollo de fibrosis cardíaca; por otra parte, la fibrosis cardíaca se correlacionó con la presencia de linfocitos T y macrófagos, cada uno de los cuales, al activarse, pueden liberar citoquinas fibrogénicas. Además, las asociaciones observadas entre los niveles de neopterina, sIL-2R y sTNF-R55 apoyan la noción de que la respuesta inmunológica mediada por células (y por ende la interacción entre células T y macrófagos) es un fenómeno importante en la patogenia de la ICC. Las mayores concentraciones de sIL-2R se originan, principalmente, en las células T activadas, y los niveles aumentados de neopterina y de sTNF-R son preferentemente inducidos por el interferón-î, que es eminentemente un producto de las células T activadas.Durante la última década se ha recopilado un considerable caudal de información destinada a la comprensión de la muerte celular programada (apoptosis) de los miocardiocitos en la ICC. El sistema neurohormonal y el estrés oxidativo cumplirían un papel esencial en el desarrollo de la apoptosis. Las mayores concentraciones de neopterina en los pacientes con ICC reflejan la activación de los monocitos/macrófagos, y se asocian al estrés oxidativo iniciado por los productos citotóxicos de estas células, producidos en forma paralela.Además, se observó que la neopterina incrementa los efectos de los intermediarios reactivos del oxígeno y es capaz, por sí sola, de inducir apoptosis en las células epiteliales alveolares murinas. Nuevamente, este efecto estaría inducido por el incremento del estrés oxidativo, producido por la neopterina.Si bien las correlaciones entre los diferentes parámetros no reflejan necesariamente la existencia de relaciones causales, las presentes observaciones sugieren la presencia de una asociación entre el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la activación inmunológica en la ICC grave. (FIGURA)(EPIGRAFE)Figura 1. Concentraciones de los parámetros inmunológicos y hormonales (líneas horizontales que cruzan las barras = promedio ± EEM) en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva sin pérdida de peso (barras claras) o con ella (barras sombreadas). (PEGOTES)Neopterina (nmol/l)p < 0.001no sí _:É3 sTNF-R55 (ng/ml)p < 0.05no sísIL-2R (U/l)no sign.no síECA (U/ml)p < 0.01no síAldosterona (pg/ml)no sign.no síPérdida ponderal
