(c) SIIC, 1999.Dr. Rif S. El-Mallakh ad del Grupo B -el 25% de los pacientes con trastorno límite de la personalidad reuniría los criterios del DSM-IIIR para la enfermedad bipolar-)4, 5 o rasgos de hiperactividad (por ejemplo el trastorno por déficit de atención con hiperactividad)6 serían erróneamente diagnosticados como trastorno bipolar. Obviamente, esta confusión apunta a un cuidadoso diagnóstico, pronóstico y tratamiento. Pero el problema asociado a la difusión del uso del DSM-IIIR resultó agravado por el hecho de que la mayoría de los estudios controlados de gran envergadura había utilizado los Criterios Diagnósticos de Investigación (Research Diagnostic Criteria) (RDC), que definen la enfermedad maníaco-depresiva a partir de una duración de 2 semanas de la sintomatología maníaca.7 Esto derivó en una aplicación errónea, desafortunada si bien no intencional, de los datos provenientes de los ensayos clínicos.Un beneficio adicional de los criterios diagnósticos delineados en el DSM-IV es que aparentemente se aproximan a la realidad. En otras palabras, existen evidencias que sugieren que el Trastorno Bipolar de Tipo I, el de Tipo II y el Trastorno Depresivo Unipolar son entidades diferenciadas y separadas. Un estudio que incluyó a 1 310 familiares de participantes con Trastorno Bipolar I (n = 500), depresión unipolar (n = 504) o controles sanos sin enfermedades psiquiátricas (n = 306) comprobó una excesiva presentación de manía únicamente en los familiares de los pacientes con Trastorno Bipolar I. Los índices de manía en los familiares de los participantes con trastorno depresivo unipolar y en los controles sanos resultaron equivalentes.8 Estudios similares también observaron que el Trastorno Bipolar I y el Trastorno Bipolar II son clases genuinas, y probablemente enfermedades distintas9 (si bien esto último sigue siendo objeto de controversia).10, 12 El frecuente agrupamiento de los trastornos del estado de ánimo sería una consecuencia de una clasificación no aleatoria entre los individuos afectados.13 Por ejemplo, más del 70% de los pacientes bipolares se casarían con individuos con antecedentes familiares de trastornos del estado de ánimo.4Especificidad de los agentes farmacológicosAdemás de los estudios familiares mencionados, existen nuevos datos indirectos que sugieren que algunos agentes farmacológicos son específicos para la Enfermedad Bipolar de Tipo I. Los laboratorios Abbott patrocinaron un estudio controlado en ciego, aún inédito, que compara la eficacia profiláctica de litio, divalproato y placebo durante un intervalo de un año. El estudio seleccionó a sujetos con antecedentes de un episodio maníaco, según la definición del DSM-IIIR; en consecuencia, incluyó a pacientes con Trastorno Bipolar de Tipo I y Trastorno Bipolar de Tipo II. Se comprobó claramente la eficacia del divalproato en la prevención de la recaída, mientras que la acción del litio resultó indistinguible de la del placebo. En base a la masiva experiencia realizada con litio durante 50 años con la Enfermedad Bipolar de Tipo I (generalmente definida según los criterios RDC),15 que muestra claramente una eficacia profiláctica entre buena y excelente en aproximadamente un 70% de los pacientes, probablemente la imposibilidad de replicar esta eficacia en el estudio se debería a los criterios diagnósticos utilizados. En caso de confirmarse esta hipótesis, podría inferirse que el litio no es un agente eficaz para el Trastorno Bipolar de Tipo I, mientras que el divalproato es eficaz para ambos cuadros. En forma similar, el nuevo agente anticonvulsivo lamotrigín sería eficaz en la Depresión Bipolar de Tipo I, pero no en la Depresión Bipolar de Tipo II,16 y datos no publicados mientras que el gabapentín resultaría útil en la enfermedad Tipo II pero no en la de Tipo I.17 Si bien la mayoría de estas observaciones no han sido confirmadas, sugieren un modelo específico. Los agentes eficaces para el bloqueo del ingreso de sodio a través del canal dependiente del voltaje (lamotrigín,18, 19 valproato20, 21 y carbamazepina22, 23) o inhibidores de la acumulación intraneuronal de sodio (litio24) resultarían eficaces en la Enfermedad Bipolar I.25 Por otra parte, aquellos agentes que actúan sobre la transmisión central mediada por el ácido gammaaminobutírico (GABA) (valproato, gabapentín) serían más eficaces en la enfermedad Bipolar II, en los cicladores rápidos y en pacientes que presentan inestabilidad afectiva.17, 30, 31 En caso de confirmarse, estas presunciones servirían como modelo para futuros desarrollos psicofarmacológicos.Disforia inducida por antidepresivosActualmente, el fenómeno de la manía inducida por los antidepresivos ha sido firmemente establecido.32-34 En forma similar, la inducción de estados mixtos y ciclado rápido por parte de estas drogas en sujetos bipolares ha adquirido amplia aceptación.35, 36 Existen menos evidencias de la observación de que el tratamiento a largo plazo con antidepresivos puede provocar una desestabilización en la enfermedad bipolar.37 Específicamente, muchos pacientes con Trastorno Bipolar I exhiben un modelo caracterizado por el desarrollo de una tríada que incluye irritabilidad, disforia y alteraciones del sueño evidenciadas en forma de interrupciones (también puede existir dificultad para la conciliación, pero el despertar precoz es de rara observación) luego de un período de 8 a 12 meses de administración continua de antidepresivos. Estos síntomas pueden exhibir leves variaciones, pero no evidencian remisión. El incremento de la dosis de antidepresivos o la sustitución por otro compuesto con mayor espectro de acción (por ejemplo, de un inhibidor de la recaptación de la serotonina a un tricíclico) puede aportar un alivio transitorio (durante 2 a 6 meses), pero la tríada retorna en forma invariable. La suspensión del antidepresivo (el tratamiento de elección) no produce modificaciones inmediatas, pero se observa una declinación gradual de la gravedad de la sintomatología, con un retorno aproximado a los niveles iniciales al cabo de 6 a 12 meses de abstinencia. Todos estos cambios son independientes del tratamiento concomitante con un estabilizador del humor.La incidencia de disforia inducida por antidepresivos es desconocida. Existen evidencias de que afecta a los individuos con Trastorno Bipolar II y Ciclotimia (H. Akiskal, Universidad de California en San Diego, Comunicación Personal), así como a los que presentan Trastorno Bipolar I. Posiblemente sería una consecuencia de los cambios neuroplásticos inducidos por la administración crónica de antidepresivos.38, 39GenéticaA pesar de la búsqueda extensiva y concentrada de la base genética de la enfermedad maníaco-depresiva, sólo han surgido algunos indicios inciertos. Los estudios de enlace han comprobado asociación con los marcadores presentes en los cromosomas 4p,40, 41 12q,42 18p,41, ,43, 44 22q45, 46 y Xq.45, 46De interés especial resulta la reciente descripción de una anormalidad genética caracterizada por la repetición inestable de trinucleótidos dentro del cromosoma. Consisten en secuencias de ácido desoxirribonucleico (ADN) compuestas por 3 ácidos nucleicos repetidos (por ejemplo, CAGCAGCAGCAG...); el número de repeticiones es polimórfico dentro de la población y aun entre diferentes tejidos del mismo individuo.47 El motivo de la variabilidad es una inestabilidad intrínseca de estas secuencias durante la división celular. Las repeticiones de mayor longitud son particularmente inestables y tienden a aumentar aun más su longitud luego de la copia del ADN. Según la localización de las repeticiones con respecto a un gen determinado, su tamaño puede originar una enfermedad. Hasta el momento, ocho enfermedades han sido asociadas a la expansión de la repetición de trinucleótidos. Estas son el Síndrome de Fragilidad del Cromosoma X asociado a Retardo Mental, la Distrofia Miotónica, la Ataxia de Friedrich, la Atrofia Muscular Vertebral y Bulbar o enfermedad de Kennedy, la enfermedad de Huntington, la Ataxia Espinocerebelosa de Tipo I, la Atrofia Dentatorrubral-palidoluisiana o Síndrome de Haw River y la enfermedad de Machado-Joseph.47 Estas enfermedades asociadas a la repetición de trinucleótidos comparten determinadas características: todas se asocian a alteraciones del desarrollo neurológico (neurodegenerativas), todas exhiben el fenómeno hereditario de la anticipación (empeoramiento a través de las sucesivas generaciones) y todas evidencian una relación entre la magnitud de la expansión de la repetición y la gravedad del fenotipo.47Aparentemente, la enfermedad bipolar exhibiría el fenómeno de anticipación.14 Además, se ha descripto un exceso de repeticiones «CAG» en pacientes bipolares,48, 49 pero éste no se ha asociado a ningún gen o cromosoma en particular. El verdadero papel de las repeticiones de trinucleótidos en la enfermedad bipolar aún debe ser determinado.ResumenNuestra comprensión de la enfermedad bipolar se modifica continuamente. Aparentemente, la enfermedad maníaco-depresiva de Tipo I sería una entidad diferenciada que respondería preferentemente a los agentes bloqueantes de los canales de sodio. Por el contrario, la enfermedad de Tipo II respondería preferentemente a los agentes potenciadores del GABA. Los antidepresivos podrían inducir un estado caracterizado por alteraciones del sueño, disforia e irritabilidad, luego de su administración a largo plazo, en ambos tipos de enfermedad bipolar. Desafortunadamente, la base genética de la enfermedad bipolar sigue siendo incierta.(c) SIIC, 1999.Dr. Rif S. El-Mallakh
