insulinodependiente (DSNI. Dichas investigaciones han identificado un punto de mutación de T a C a nivel del nucleótido 190, sitio donde se supone ocurre la mutación que da lugar al W64R. En los indígenas del grupo pima el polimorfismo W64R se asocia con aparición más precoz de DSNID y menor tasa de metabolismo basal.5 En Finlandia, Japón y Francia se realizaron estudios que también mostraron la asociación entre esta variedad y la obesidad.6 Entre los finlandeses, el alelo W64R del RAß3 se asoció con obesidad abdominal y resistencia a la insulina. Estos resultados fueron confirmados por un análisis de parejas de hermanos.7 Los finlandeses obesos heterocigotas para esta variedad presentaron menores tasas de metabolismo basal. El análisis de asociación cuantitativa de 10 familias mexicanas y estadounidenses arrojó que tanto el RAß3 como un gen vecino al cromosoma 8 ejercen influencias sobre la predisposición a la obesidad.8Por otro lado, en mujeres obesas posmenopáusicas heterocigotas para el W64R se encontró mayor resistencia a la insulina según la técnica del calmpeo de la glucosa. Un estudio reciente que utilizó la prueba de tolerancia intravenosa a la glucosa demostró que las personas homocigotas para el polimorfismo W64R presentan disminución de la liberación de insulina y menor eficacia de la glucosa.9 En las biopsias del tejido adiposo epiploico de sujetos obesos con la variedad W64R, la sensibilidad de los adipocitos viscerales para un agonista selectivo del receptor beta 3 fue 10 veces menor. Este hecho se interpreta como un indicador de reducción de la función del receptor.10 Algunos estudios in vitro han demostrado que la variedad W64R del RAß3 presenta disminución de la capacidad para estimular la adenilciclasa.11,12 De esta manera, los sujetos portadores de la variedad W64R tendrían la función de su receptor deteriorada y la lipólisis estimulada por las catecolaminas disminuida. En consecuencia, mermaría la movilización desde los depósitos de grasa, la termogénesis se reduciría u ocurrirían ambas situaciones. Estos hallazgos explicarían el inicio más precoz de la DSNID en algunas poblaciones.Contrariamente a lo expuesto, otros estudios han arribado a la conclusión de que el polimorfismo W64R no ejerce un efecto de importancia sobre la diabetes o la obesidad. No se encontraron diferencias de las frecuencias de los alelos o asociaciones con la DSNID en finlandeses y japoneses.13,14,15 En un estudio de cohorte basado en una gran población alemana no se registraron asociaciones significativas entre el alelo W64R y los trastornos del metabolismo.16 Entre los finlandeses la frecuencia del alelo W64R resultó similar en los pacientes con DSNID y enfermedad coronaria, en los que no eran diabéticos pero sufrían enfermedad coronaria y en quienes no padecían ninguna de las dos patologías mencionadas. Por lo tanto, no se verificó asociación alguna entre el polimorfismo W64R y la presencia de factores de riesgo cardiovascular en las personas con enfermedad coronaria.17 A pesar de que las concentraciones plasmáticas de leptina se correlacionan con el índice de masa corporal, el carácter homocigota o heterocigota para el W64R no influye en los niveles plasmáticos de leptina.18,19Para resolver la controversia encontrada se llevó a cabo un metaanálisis en el que se emplearon 48 subgrupos e información de 9 236 sujetos que sugería que el polimorfismo W64R desempeña un pequeño papel en la predisposición genética a la obesidad.20 El análisis de parejas de hermanos que presentaban el locus para la predisposición a la obesidad grave en el cromosoma 2 proporcionó evidencia adicional a favor de la relación de la variedad W64R con la obesidad. El alelo W64R se asocia con mayores índices de masa corporal, masa adiposa mayor y mayores circunferencias de cintura en la población mexicana y estadounidense evaluada.21 Sin embargo, otro metaanálisis que tomó 36 subgrupos y 7 399 sujetos dio como resultado que la variedad W64R no ejerce un efecto significativo sobre el índice de masa corporal.22 Los contradictorios resultados mencionados pueden estar relacionados con diferencias en los efectos provocados por el género, edad, antecedentes raciales, factores ambientales o tipo de diseño experimental. Por ende, son necesarios mayores estudios para poder afirmar la relación exacta entre la variedad W64R y la obesidad.Las mujeres que padecen poliquistosis ovárica presentan aumento del riesgo para obesidad y disminución de la tolerancia a la glucosa 23. Aparentemente, en algunas mujeres la pubarca precoz precede a la aparición del síndrome de los ovarios poliquísticos. Por lo tanto, en ellas, el carácter de heterocigota para el W64R podría predecir el riesgo de poliquistosis ovárica. Para determinar si la variedad W64R podría erigirse como un marcador genético útil que indica la predisposición a la poliquistosis ovárica, nuestro equipo ha analizado la frecuencia del alelo W64R en 63 niños (55 niñas y 8 niños) con pubarca precoz, 33 adolescentes mujeres con hiperandrogenismo y 67 adultos sanos como controles.25 Como el índice de masa corporal aumenta con el transcurso de la edad nuestros sujetos se clasificaron en 3 grupos de acuerdo con la edad. La frecuencia del alelo W64R fue 7.4% en nuestras pacientes con hiperandrogenismo y alcanzó el 8.2% en los controles. De esta manera, la frecuencia del alelo W64R en la población estudiada fue comparable con la observada en otros trabajos.26,27 En nuestra población los valores promedio de índice de masa corporal no fueron diferentes entre los portadores y los no portadores en cada grupo de edad. La variedad W64R no se segregó junto con la obesidad. No obstante, el 80% de las personas de mayor edad (entre 12 y 19 años) portadoras del alelo eran obesas. A pesar de que la variedad W64R no parece desempeñar ningún papel en la obesidad infantil no podemos excluir la posibilidad de que ejerza un verdadero efecto sobre el índice de masa corporal aunque de pequeña magnitud. Debe tomarse en consideración que la pequeña población estudiada podría carecer de la capacidad para detectar un efecto de escasas dimensiones.Como el estudio del genotipo en varios loci ha sido muy útil en el análisis de factores de riesgo genético asociados con la enfermedad arterial coronaria,28 nuestro equipo ha formulado la hipótesis de que el síndrome de los ovarios poliquísticos y la obesidad son dos trastornos genéticos complejos asociados con múltiples genes responsables de la predisposición, influencias epigenéticas y factores ambientales.29 De acuerdo con nuestra hipótesis, para la poliquistosis ovárica es probable que la presencia de algunas variedades genéticas, interacciones entre varios productos genéticos, factores ambientales o ambos contribuyan al desarrollo de obesidad. La variedad W64R del RAß3 sería uno de los factores genéticos de menor trascendencia.Mientras la importancia del W64R aislado como gen responsable de la obesidad permance en discusión, la combinación de variedades en algunos loci podría ejercer influencia sobre el riesgo para la obesidad y la resistencia a la insulina. Por ejemplo, en mujeres alemanas obesas, participantes de un programa formal de reducción del peso corporal, el carácter heterocigota para la variedad W64R del gen RAß3 y la variedad G972R del gen del sustrato 1 del receptor de insulina se asoció con menor pérdida de peso y mayor frecuencia de diabetes tipo 2.30 El gen del sustrato 1 del receptor de insulina codifica una proteína que actúa inmediatamente después del receptor de insulina para traducir la señal de la insulina. Otro estudio demostró que la existencia simultánea del polimorfismo W64R del gen ADRB3 y el polimorfismo A hacia G en el nucleótido -3826 en la vecina región 5\' del gen de la proteína desacopladora se asocia con una tasa más baja de metabolimo basal que la sola presencia de la variedad W64R.31 En los obesos franceses y finlandeses se verificaron efectos sinérgicos de las variantes de los genes ADRB3 y de la proteína desacopladora 1 sobre el aumento y la pérdida de peso.32,33 Las proteínas desacopladoras están relacionadas con la termogénesis, la oxidación de los ácidos grasos libres hasta dióxido de carbono y agua como con la disipación del calor. La mencionada proteína desacopla la fosforilación oxidativa a través de la conversión del potencial electroquímico de la mitocondria en calor en lugar de ATP.Nuevas perspectivas A pesar de los reportes que refieren que las mutaciones genéticas aisladas provocan obesidad en los seres humanos, la mayoría de los casos de obesidad reflejan la coexistencia de múltiples factores genéticos y ambientales.34-39 Con frecuencia se señala como posibles responsables de la obesidad a los genes que influyen en la sensibilidad a la insulina, homeostasis energética, metabolismo de lípidos, proteínas y secreción de insulina.40 Varios estudios de familias han identificado como genes de la obesidad loci en los cromosomas 2, 10, 11 y 20. La obesidad es un rasgo genético complejo con genes individuales que provocan diversos efectos dependientes de la edad, género y ambiente. El reciente hallazgo de la disminución de la secreción de insulina y de la reducción de la efectividad de la glucosa en quienes son homocigotas para el W64R sugiere que la variedad W64R podría influir en el inicio de la diabetes sacarina tipo 2.9 Para saber si la variedad W64R del gen ADRB3 constituye un factor menor en determinadas poblaciones se necesitan análisis funcionales además de los estudios de asociación. Bibliografía 1. Arner P. Obesity - a genetic disease of adipose tissue Br J Nutr 2000; 83(Suppl 1):S9-S16. 2. Strosberg AD. Structure and function of the 3-adrenergic receptor. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1997, 37:421-450.3. Arner P. The 3-adrenergic receptor - a cause and cure of obesity The New Engl J Med 1995; 333:382-83.4. Susulic VS, Frederich RC, Lawitts J, Tozzo E et al. Targeted disruption of the 3-adrenergic receptor gene. J Biol Chem 1995; 270:29483-92.5. Walston J, Silver K, Bogardus C et al. 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