Baltimore (Maryland) y Atlanta (Georgia). Se obtuvo el consentimiento informado de las mujeres con HIV tanto embarazadas como parturientas y se llevó a cabo el seguimiento de sus hijos a intervalos regulares luego del nacimiento para establecer quiénes adquirían la infección. Se tomaron muestras de sangre venosa a los dos días de vida de 432 recién nacidos vivos y se las sometió a exámenes de HIV utilizando la reacción en cadena de la polimerasa o cultivo viral. Ninguno de los niños fue amamantado. Todos ellos fueron sometidos a nuevos análisis al mes como también a los 2, 4 y 6 meses y de ahí en más cada 3 meses. Se consideraba que un niño estaba infectado si se comprobaba la existencia de anticuerpos para HIV confirmados por el método Western blot a partir de los 18 meses de vida, si tenían dos o más pruebas positivas de PCR o cultivos virales a cualquier edad, si evidenciaban síntomas de sida o si morían a causa de una condición clínica relacionada con el HIV.Frecuencia de la transmisión intrauterina e intraparto En la población que hemos estudiado, 67 de los 432 niños (16%) hijos de madres seropositivas para HIV resultaron estar infectados. En 19 de los 67 (28%, menos de un tercio del total) de tales niños infectados se pudo detectar el ADN del HIV o el virus en los cultivos dentro de los dos días posteriores al nacimiento. En esta población no expuesta a la lactancia materna, más de dos tercios de las transmisiones de la madre a los hijos tuvo lugar en el período perinatal. Si se toma en consideración el total de hijos de madres HIV positivas, el riesgo de transmisión intrauterina fue de 19/432 (4.4%) y el riesgo de transmisión intraparto 48/413 (11.6%) (figura 1). (Para calcular el riesgo de transmisión intraparto hemos restado del denominador los 19 niños ya infectados.)Factores de riesgo para la transmisión intrauterina e intraparto Factores obstétricos Algunos factores obstétricos se asocian con el riesgo de transmisión de la madre al hijo. La rotura prematura de las membranas fetales se asocia de manera consistente con el aumento del riesgo de transmisión intrauterina.4,5 De forma temporaria, los eventos que ocurren en el momento del parto no son capaces de influir en los precedentes. La rotura de membranas puede asociarse con la transmisión intrauterina ya que los factores obstétricos no pueden afectar procesos que le han antecedido. Para comprobar la validez de nuestra definición del momento de la transmisión hemos investigado si los factores obstétricos se asociarían con la infección por HIV no detectable en el momento del nacimiento (adquirida intrauterinamente según nuestra definición).Los resultados fueron alentadores, internamente consistentes y sugerían que es válido el uso de un análisis temprano de PCR o el resultado de un cultivo para identificar el momento de transmisión. La rotura de las membranas fetales más de 4 horas antes del parto (duración promedio para la población en estudio) incrementó significativamente el ri&esgo de infección por HIV intraparto (riesgo relativo [RR] = 2.8; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1.4-5.7) pero no provocó aumento del riesgo de infección intrauterina por HIV (RR = 1.0; IC 95%, 1.3-2.9) (tabla 1).Uso de zidovudina en las madres Las primeras díadas maternofiliales incluidas en nuestro estudio fueron convocadas en 1985. Por lo tanto se tuvo acceso a la transmisión del HIV de madres a hijos antes y despus que la aparición de los beneficios del tratamiento con antirretrovirales para la prevención del contagio fuera ampliamente conocida. Pudimos comparar el momento de la transmisión de la infección en niños cuyas madres recibieron zidovudina (ZDV) en algún momento del embarazo como parte de su propio tratamiento o específicamente para prevenir la transmisión.Hemos hallado disminuciones importantes y significativas en la transmisión intraparto asociada con el uso materno de la ZDV (RR = 0.3; IC 95%, 0.1-0.7) luego de la adaptación del recuento de los linfocitos T CD4+ y los síntomas clínicos. Tal observación indica que la ZDV resulta importante en la reducción de la transmisión que se produce en el momento del parto. Resulta necesario realizar un ajuste estadístico debido a que en nuestro estudio fue más probable que las madres con enfermedad HIV avanzada recibieran ZDV durante el embarazo y también fueran más propensas a transmitir el HIV a sus hijos (tabla 1). Contrariamente a nuestras expectativas iniciales, el riesgo relativo sin modificar indicó una asociación de protección entre el uso de ZDV y la transmisión intrauterina de magnitud similar a la de la transmisión durante el parto (a pesar de no ser estadísticamente significativa). Tampoco se registró evidencia alguna de que la proporción de infecciones intrauterinas fuera mayor entre los niños infectados cuyas madres recibían ZDV. Un porcentaje casi idéntico de infecciones por HIV se debieron a transmisión intrauterina en mjeres que utilizaban ZDV (29%) en comparación con aquellas que no la recibían (30%). De esta manera la ZDV podría no haber afectado la transmisión del HIV intrauterina como tampoco durante el parto, pero podría ser la responsable de la disminución de la transmisión por ambas vías.Tales resultados indicarían que la inaptitud de la ZDV para prevenir la transmisión en algunos casos no puede atribuirse a la transmisión al inicio del embarazo. Sería necesario investigar otros mecanismos si es que se desarrollan intervenciones para reducir la transmisión del HIV de madres a hijos por debajo de los límites que pueden alcanzarse con los protocolos antirretrovirales sistematizados.6 En la población que hemos estudiado, el tiempo de uso de la ZDV era variable pero en algunos casos se utilizó durante todo el embarazo. Por lo tanto no sería conveniente extender los resultados aquí presentados a los regímenes breves de fármacos antirretrovirales que se utilizan en los países en desarrollo. Parto prematuro Tanto el parto prematuro como el bajo peso al nacer se asocian con riesgo aumentado para la transmisión del HIV.4,7,8 Sin embargo, no pudo determinarse a partir de los estudios anteriores si el parto prematuro constituye una causa o una consecuencia de la transmisión del HIV. A través de la separación de las infecciones intrauterinas de las ocurridas durante el parto, en este trabajo hemos observado que los niños nacidos prematuramente estaban expuestos a un riesgo aumentado de infección intraparto en comparación con los nacidos a término. No obstante, tanto unos como otros tenían las mismas posibilidades de adquirir la infección durante la vida intrauterina. La tasa de transmisión de HIV durante el parto fue 31% en los prematuros& y 8% para los nacidos a término (RR = 3.7; IC 95%, 2.2-6.1). No se registraron diferencias entre estos dos grupos en la tasa de transmisión intrauterina (tabla 1). Estos datos permiten inferir que resulta improbable que la infección intrauterina desencadene un parto prematuro y que los niños nacidos prematuramente están expuestos a un riesgo mayor de adquirir la infección en el momento del parto.El inemento del riesgo para el contagio durante el período perinatal en un parto prematuro fue exclusivo para los niños que nacen un lapso prolongado después de la rotura de las membranas. Esto sustenta la idea de que los nacidos pretérmino son más vulnerables a la exposición prolongada al HIV durante el parto. Se verificó la transmisión del HIV en el 40% de los prematuros y en el 11% de los nacidos a término en el grupo de quienes nacieron luego de transcurridas 4 horas o más después de la ruptura de las membranas (RR = 3.8; IC 95%, 1.9-7.8). El contagio del HIV se constató en el 6% de todos los niños durante el lapso de hasta 3 horas luego de la rotura de as membranas (RR = 0.9; IC 95%, 0.1-6.8). La vulnerabilidad podría estar relacionada con la inmadurez de las barreras mucosas o con la incapacidad para adquirir niveles de anticuerpos protectores ya que la transmisión pasiva de los anticuerpos maternos a través de la placenta ocurriría en los últimos tiempos del embarazo. También podría estar asociada con algún otro tipo de inmadurez inmunológica. Deberían emprenderse estrategias tendientes a asegurar que los niños nacidos pretérmino puedan acceder a programas de prevención ya que se encuentran expuestos a un riesgo mayor de contagio del HIV.Pronóstico de las infecciones intrauterinas e intraparto La tesis de que la infección intrauterina tiene peor pronóstico que la adquirida durante el período perinatal se ve sustentada por el hecho de que los niños con resultados positivos de los análisis realizados a los dos días de vida desarrollaron formas graves de la enfermedad o murieron con el doble de frecuencia. Alrededor del año de vida había fallecido el 23% de los niños que habían adquirido la infección durante la vida intrauterina (43% había desarrollado sida o había muerto) mientras que ocurrió lo mismo con el 8% de los niños que había adquirido la infección en el período perinatal (29% había desarrollado sida o había muerto) (p = 0.12) (figura 2). El peor pronóstico fue estadísticamente significativo (RR = 2.5; IC 95%, 1.1-5.8) luego de modificarlo para los partos prematuros y bajos recuentos maternos de CD4+. De manera independiente entre sí tanto el parto prematuro (RR = 4.3; IC 95%, 1.8-9.9) como el bajo recuento materno de CD4+ (RR = 1.6; IC 95%, 0.7-3.5) se asociaron con peores pronósticos de los niños infectados.A pesar de que otros investigadores9,10 ya habían informado acerca de la evolución más acelerada de la infección en los niños contagiados durante la vida intrauterina es preciso destacar que la positividad de las pruebas específicas para los virus realizadas de manera precoz explica sólo parcialmente la variabilidad de la evolución detectada en los niños con infección por HIV. Mientras que más de la mitad (56%) de los infantes con infecciones rápidamente mortales tenían resultados positivos tempranos, casi la cuarta parte (23%) de quienes mostraron una evolución de menor gravedad también contaban con resultados positivos precoces. Por lo tanto las pruebas de la PCR o los resultados de los cultivos además de la información acerca del momento del contagio otorgarían datos del huésped o del virus relacionados con la replicación viral. Los niños con evidencia de infección temprana exhiben mayor número de copias del ARN del HIV en los primeros meses de vida que quienes adquieren la infección en forma más tardía. Este constituye un contundente indicador de predicción de mal pronóstico.11 Los fenotipos virales con replicación más eficaz o los que no pueden ser frenados por las respuestas inmunitarias del huésped podrían alcanzar niveles detectables con mayor rapidez que las variantes con replicación más lenta.12 Con fines de cuidar a los pacientes, los médicos deberían admitir que es probable que los niños con infección por HIV con resultados positivos precoces de PCR o de cultivo viral desarrollen infecciones con evolución más acelerada. Conclusiones A pesar de que la terapia antirretroviral proporciona una esperanza para la prevención del contagio del HIV de las madres a los hijos y para llevar a cabo el tratamiento de los niños infectados, es necesaria la comprensión de los procesos y el momento en que tiene lugar la transmisión viral si tenemos intenciones de mejorar los programas de prevención de la transmisión perinatal del HIV. (INSERTAR EL GRAFICO TORTA)Figura 1. Frecuencia del momento del contagio del HIV de las madres a los hijos en 432 niños con madres infectadas con HIV.(INSERTAR TABLA 1)(ISERTAR FIGURA 2)Figura 2. Probabilidades de sobrevida a los 2 años de edad en 19 niños con infección por HIV adquirida durante la vida intrauterina (línea delgada: PCR o cultivo positivos dentro de los dos días vida) y 48 niños con infección por HIV contagiados durante el parto (línea gruesa: PCR o cultivo negativos dentro de los dos días de vida). *********************************(PEGOTES DE LA FIGURA 2)Probabilidad de sobrevidaEdad del niño (en días)Momento del contagioIntrauterinoIntraparto*********************************Bibliografía 1. Bryson YJ, Luzuriaga K, Sullivan JL, Wara DW. Proposed definitions for in utero versus intrapartum transmission of HIV-1. N Engl J Med 1992; 327:1246-1247.2. Kuhn L, Steketee RW, Weedon J, et al. Distinct risk factors for intrauterine and intrapartum human immunodeficiency virus transmission and consequences for disease progression in infected children. J Infect Dis 1999; 179:52-58.3. Simonds RJ, Steketee R, Nesheim S, et al. Impact of zidovudine use on risk and risk factors for perinatal transmission of human immunodeficiency virus. AIDS 1998; 12:301-308.4. Landesman SH, Kalish LA, Burns DN, et al. Obstetrical factors and the transmission of human immunodeficiencAIDS 1997; 11:429-435.y virus type 1 from mother to child. N Engl J Med 1996; 334:1617-1623.5. Kuhn L, Abrams EJ, Matheson PB, et al. Timing of maternal-infant HIV transmission: associations between 6. Connor EM, Sperling RS, Gelber R, et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med 1994; 331:1173-1180.7. Abrams EJ, Matheson PB, Thomas PA, et al. Neonatal predictors of infection status and early death among 332 infants at risk of HIV-1 infection monitored prospectively from birth. Pediatrics 1995; 96:451-458.8. European Collaborative Study. Risk factors for mother-to-child transmission of HIV-1. Lancet 1992; 339:1007-1012.9. Mayaux MJ, Burgard M, Teglas JP, et al. Neonatal characteristics in rapidly progressive perinatallacquired HIV-1 disease. JAMA 1996; 275:606-610.10. Dickover RE, Dillon M, Gillette SG, et al. Rapid increases in load of human immunodeficiency virus correlate with early disease progression and loss of CD4 cells in vertically infected infants. J Infect Dis 1994; 170:1279-1284.11. Shearer WT, Quinn TC, LaRussa P, et al. Viral load and disease progression in infants infected with human immunodeficiency virus type 1. Women and Infants Transmission Study Group. N Engl J Med 1997; 336:1337-1342.12. De Rossi A, Giaquinto C, Ometto L, et al. Replication and tropism of human immunodeficiency virus type 1 as predictors of disease outcome in infants with vertically acquired infection. J Pediatr 1993; 123:929-936.
