y b) infarto de miocardio amplio, consecuencia de la ligadura distal de 2 ramas de la arteria coronaria izquierda.Si esos resultados positivos se confirman, el trasplante celular representaría una estrategia terapéutica adaptada a ciertas patologías cardíacas, principalmente a la insuficiencia cardíaca posisquémica y probablemente a las cardiomiopatías dilatadas.Bibliografía. 1. Chachques JC, Grandjean P, Schwartz K, Carpentier A, et al: Effect of latissimus dorsi dynamic cardiomyoplasty on ventricular function. Circulation 1988; 78(Suppl 3):203-216.2. Carpentier A, Chachques JC, Grandjean PA (Eds): Cardiac Bioassist. Futura Publishing, New York 1997: 1-632.3. Chachques JC, Berrebi A, Carpentier A, et al: Study of muscular and ventricular function in dynamic cardiomyoplasty: a ten year follow up. J Heart Lung Transplant 1997; 16:854-868.4. Chachques JC, Carpentier A: Cardiomyoplastie. In: Encyclopédie Médico Chirurgicale (France). Techniques Chirurgicales-Thorax, 42-725, 2000, pages 1-6.5. Zannad F, Briancon S, Juilliere Y, Mertes PM, Villemot JP, Alla F, and the EPICAL Investigators: Incidence, clinical and etiologic features, and outcomes of advanced chronic heart failure: the EPICAL study. J Am Coll Cardiol 1999; 33:734-742.6. Trainini J, Barisani J, Elewajg B, Cabrera Fischer E, Ahuad A, Roncoroni A : Dynamic aortomyoplasty clinical experience. J. Heart Lung Transplant 1997; 16:882-884.7. Chachques JC, Radermecker M, Tolan MJ, Cabrera Fischer E, Grandjean PA, Carpentier A: Aortomyoplasty counterpulsation: experimental results and early clinical experience. Ann Thorac Surg 1996; 61:420-425.8. Miller RG, Sharma KR, Pavlath GK, Gussoni E, Mynhier M, Yu P, Lanctot AM, Greco CM, Steinman L, Blau HM: Myoblast implantation in Duchenne muscular dystrophy: The San Francisco study. Muscle & Nerve 1997; 20:469-478.9. Tremblay JP, Malouin F, Roy R, et al: Results of a triple blind clinical study of myoblast transplantations without immunosuppressive treatment in young boys with Duchenne muscular dystrophy. Cell Transplant 1993; 2:99-112.10. Shapiro AMJ, Ryan EA, Rajotte RV et al: Two-year insulin independence and metabolic follow-up after islet-alone transplantation in autoimmune diabetes. Am J Trans 2001; 1(suppl 1):243.11. Bachoud-Levi AC, Remy P, Nguyen JP, Brugieres P, Lefaucheur JP, Bourdet C, Baudic S, Gaura V, Maison P, Haddad B, Boisse MF, Grandmougin T, Jeny R, Bartolomeo P, Dalla Barba G, Degos JD, Lisovoski F, Ergis AM, Pailhous E, Cesaro P, Hantraye P, Peschanski M: Motor and cognitive improvements in patients with Huntington\'s disease after neural transplantation. Lancet 2000; 356:1975-9.12. Bjorklund A, Lindvall O: Cell replacement therapies for central nervous system disorders. Nat Neurosc 2000; 3:537-44.13. Reinecke H, Zhang M, Bartosek T, Murry CE: Survival, integration, and differentiation of cardiomyocyte grafts. Circulation 1999; 100:193-202.14. Mayer NJ, Rubin SA: Molecular and cellular prospects for repair, augmentation, and replacement of the failing heart. Am Heart J 1997; 134:577-86.15. Rajnoch C, Chachques JC, Berrebi A, Bruneval P, Benoit MO, Carpentier A: Cellular therapy reverses myocardial dysfunction. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 121:871-8.16. Dorfman J, Duong M, Zibaitis A, Pelletier MP, Shum-Tim D, Li C, Chiu RCJ: Myocardial tissue engineering with autologous myoblast implantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 116:744-751.17. Wang JS, Shum-Tim D, Galipeau J, Chedrawy E, Eliopoulos N, Chiu RC: Marrow stromal cells for cellular cardiomyoplasty: feasibility and potential clinical advantages. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 120:999-1005.18. Makino S, Fukuda K, Miyoshi S, Konishi F, Kodama H, Pan J, Sano M, Takahashi T, Hori S, Abe H, Hata J, Umezawa A, Ogawa S: Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro. J Clin Invest 1999; 103:697-705.19. Taylor DA, Atkins BZ, Hungspreugs P, Jones TR, Reedy MC, Hutcheson KA, Glower DD, Kraus WE: Regenerating functional myocardium: Improved performance after skeletal myoblast transplantation. Nat Med 1998; 4:929-933.20. Yoo KJ, Li RK, Weisel RD, Mickle DAG, Jia ZQ, Kim EJ, Tomita S, Yau TM: Heart cell transplantation improves heart function in dilated cardiomyopathic hamsters. Circulation 2000; 102(suppl 3):204-209.21. Scorsin M, Hagege AA, Dolizy I, Marotte F, Mirochnik N, Copin H, Barnoux M, le Bert M, Samuel JL, Rappaport L, Menasche P: Can cellular transplantation improve function in doxorubicin-induced heart failure. Circulation 1998; 98:II-151-156.22. Chachques JC, Hidalgo J, Cattadori B, Duarte F, Shafy A, Argyriadis P, Fabiani JN, Carpentier A: Cardiomioplastia celular : un nuevo enfoque terapeutico para la disfuncion ventricular. Intercontinental Cardiology 2001; 10:11-15 Un circuito electrónico que regula de manera sincronizada la contracción muscular y la actividad cardíaca, determinando de esta manera el rango de sincronización del músculo cardíaco (por ejemplo, 1:1, 2:1, 3:1) y la sincronización del retardo. En caso de bloqueo atrioventricular, el canal sensor actúa automáticamente como un marcapasos cardíaco. La programación del cardiomioestimulador es realizada por radiofrecuencia telemétrica.Protocolo posoperatorio de estimulación eléctrica. Después de la cardiomioplastia, el MDA es sometido a un programa de entrenamiento progresivo que dura seis semanas. Idealmente, la estimulación del músculo esquelético comenzará dos semanas luego de la cardiomioplastia. Este retardo es necesario para permitir la formación de adherencias entre el corazón, el colgajo muscular y el pericardio, permitiendo también el desarrollo de circulación colateral del MDA.El protocolo para la electroestimulación posoperatoria del músculo comienza con un impulso simple, aumentando progresivamente hasta lograr 6 impulsos coordinados con el ciclo cardíaco. Los impulsos simples provocan una contracción muscular moderada. Una contracción muscular vigorosa se obtiene por múltiples y espaciados impulsos (tren de impulsos). Los impulsos continuos resultan en una sumatoria temporal con reclutamiento de todas las fibras musculares, imitando de esta manera una sístole.Experiencia clínica. Luego del primer caso clínico, realizado en el Hospital Broussais en enero de 1985, más de 2 000 pacientes se han beneficiado de esta cirugía en todo el mundo. En nuestra institución fueron operados 112 pacientes de entre 15 y 72 años (media 50). Todos presentaban insuficiencia cardíaca crónica, refractaria a un tratamiento médico intensivo. La etiología de la insuficiencia cardíaca fue isquémica en 50% de los casos, miocardiopatía idiopática en el 38%, tumor ventricular en 6%, y otras 6%. La clase funcional mejoró luego de la cirugía de 3.2 a 1.8 (clasificación de la NHYA). La fracción de eyección del ventrículo izquierdo, medida por radioisótopos, aumentó de 17 ± 5% a 27 ± 4% (p < 0.05), quedando estable a largo plazo.La sobrevida a 12 años es de 54%. No se encontró una diferencia significativa en la sobrevida de los pacientes con cardiomiopatía isquémica versus cardiomiopatía idiopática.Diez pacientes necesitaron trasplante cardíaco poscardiomioplastia, debido principalmente a la evolución natural de la enfermedad cardíaca. El trasplante fue realizado sin mayores dificultades técnicas y sin mortalidad.Conclusión. La cardiomioplastia es un procedimiento quirúrgico que combina la cirugía plástica y cardíaca con la ingeniería biomédica y la electrofisiología. Los quince años de experiencia clínica mundial han demostrado que la cardiomioplastia incrementa la fracción de eyección y limita la dilatación cardíaca en el posoperatorio a largo plazo. Clínicamente este procedimiento revierte la falla cardíaca, mejora la capacidad funcional y modifica sustancialmente la sobrevida de estos pacientes. La estructura del MDA se mantiene a largo plazo si la electroestimulación se realiza evitando una excesiva mioestimulación.La selección de pacientes es el factor más importante que determina el resultado inmediato y tardío de la cardiomioplastia. La cardiomioplastia no impide futuros trasplantes cardíacos ortotópicos.Perspectivas. La asociacion de técnicas de electrofisiología con la cardiomioplastia está actualmente en estudio. Durante la evolución a largo plazo de pacientes sometidos a cardiomioplastia, algunos han desarrollado arritmia ventricular maligna que desencadenó una muerte súbita. Por ese motivo, en varios casos se han implantado desfibriladores antes o después de la cardiomioplastia. Un nuevo sistema en el cual el desfibrilador está incorporado al cardiomioestimulador se encuentra actualmente en desarrollo.En otros pacientes se ha asociado con excelentes resultados una estimulación atriobiventricular tipo multisite pacing, en el posoperatorio tardío de la cardiomioplastia, debido al deterioro clínico por progresión de la patología miocárdica.También en pacientes con fibrilación auricular y resultados insuficientes de la cardiomioplastia, se constató mejoría después de realizar un bloqueo AV completo mediante radiofrecuencia, completado con la implantación de un marcapasos definitivo con respuesta al esfuerzo.(COLOCAR ACA la figura 1)Figura 1. Técnica de la cardiomioplastia. El músculo dorsal ancho izquierdo es transferido al interior del tórax y cubre la superficie de ambos ventrículos. El sistema de electroestimulación permite la contracción del músculo durante la sístole.CARDIOMIOPLASTIA CELULAR. Los avances recientes en el dominio de la biología celular permiten la realización de cultivos celulares autólogos para ser utilizados como tratamiento de enfermedades cardíacas (infartos de miocardio), neurológicas (enfermedades de Parkinson, de Huntington, lesiones de la médula espinal), hepáticas (trasplante de hepatocitos), diabetes (trasplante de células beta de islotes de Langerhans), miopatías (distrofia de Duchenne), ortopedia (trasplante de condrocitos en la articulación de la rodilla). Numerosos estudios experimentales han sido realizados en esas disciplinas y en estos momentos se están efectuando las primeras aplicaciones clínicas.El trasplante de células musculares en el miocardio, denominado «cardiomioplastia celular», se realiza con dos objetivos diferentes pero potencialmente complementarios. Se trata en primer lugar de suplir una parte de las células cardíacas que perdieron su capacidad de trabajo útil, y en segundo lugar de utilizar probablemente estas células trasplantadas, como plataforma de producción intracardíaca de agentes farmacológicos, tipo factores de crecimiento angiogénicos.Los estudios más avanzados están orientados hacia el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva posinfarto y en este sentido se dirige específicamente esta línea de investigación, en la cual nuestro equipo trabaja desde el año 1996. No hay dudas de que la puesta en práctica del trasplante de células normales permitirá en el futuro implantar células genéticamente modificadas o células embrionarias pluripotenciales (stem cells ).Insuficiencia cardíaca. La muerte de cardiomiocitos adultos consecutiva a los accidentes isquémicos provoca frecuentemente el desarrollo de una insuficiencia cardíaca congestiva. Es generalmente admitido que los cardiomiocitos pueden reproducirse solamente durante el desarrollo embrionario y fetal. En los adultos, los cardiomiocitos pierden su capacidad proliferativa. Además, la desaparición o pérdida de una parte de la población de cardiomiocitos no es compensada por multiplicación de los cardiomiocitos restantes y, en el lugar del tejido funcional, se desarrolla una cicatriz fibrosa aquinética. La sobrecarga de trabajo generada, la modificación de la geometría ventricular y la distensión de la cicatriz fibrosa dan origen a la dilatación progresiva que evoluciona hacia la insuficiencia cardíaca congestiva terminal.Biología celular. El desarrollo de la biología celular permite crear nuevas técnicas y de hecho el concepto de cardiomioplastia celular reposa sobre el aporte de células exógenas miogénicas al miocardio enfermo, tratando de suplir de células vivas un territorio cicatrizal fibroso hipo o aquinético localizado (infarto), que modifica la geometría cardíaca (remodelación) e induce una sobrecarga sobre los cardiomiocitos restantes, alterando la función ventricular. El nuevo concepto terapéutico que utiliza músculos esqueléticos deriva en parte de la cardiomioplastia dinámica.El objetivo fundamental de esta nueva técnica en desarrollo es el de reparar, reemplazar o estimular la función biológica de células alteradas, así como el de restituir una masa miocárdica funcional para aumentar la contractilidad ventricular.Trasplantes celulares. Características de las células musculares esqueléticas. A diferencia del tejido cardíaco, las células satélite aseguran el crecimiento y la regeneración del músculo esquelético a lo largo de toda la vida del individuo. Las células satélite son las células miogénicas mononucleares situadas sobre la lámina basal de las fibras musculares. Al producirse una lesión de las fibras musculares, dejan el estado de reposo para entrar en una fase de proliferación activa. Es ahí donde toman el nombre de mioblastos, se fusionan entre ellas y forman nuevas fibras musculares, o bien son mioblastos integrados a la estructura de las fibras en reparación.Mediante técnicas de biología celular, la digestión enzimática de biopsias musculares facilita la liberación de células satélite cuya expansión mediante cultivos in vitro permite obtener, después de 3 o 4 semanas, centenares de millones de mioblastos. Esta propiedad abre la perspectiva de los trasplantes autólogos. Tipos de células para cardiomioplastia. En las investigaciones en curso se emplean variados tipos de células:1) Cardiomiocitos embrionarios y fetales. A pesar de que estas células son poco inmunogénicas, el paciente trasplantado necesita tratamiento inmunosupresor. Además, su uso está limitado por problemas de ética y cantidad.2) Cardiomiocitos adultos autólogos, obtenidos por biopsias endomiocárdicas. La limitación más importante de esta opción es la imposibilidad de reproducción celular eficaz.3) Mioblastos autólogos provenientes de músculos esqueléticos, denominados también células satélite. Son muy resistentes y se multiplican con gran facilidad.4) Células musculares lisas autólogas, provenientes de la pared del estómago o de la pared de ciertas arterias.5) Células indiferenciadas pluripotenciales autólogas, denominadas también células «madre», provenientes del estroma de la medula ósea.6) Células pluripotenciales autólogas, aisladas en la sangre.7) Líneas celulares obtenidas por métodos de biología celular. Estas células son potencialmente oncogénicas.8) Células embrionarias pluripotenciales (stem cell ). Pueden ser seleccionadas por ejemplo a partir del mesodermo del embrión. Recientemente en EE.UU. ha sido aprobado un programa prioritario de investigación.El cultivo masivo de cardiomiocitos adultos autólogos representaría la situación óptima. Sin embargo, en el estado actual de los conocimientos científicos, la estimulación de la capacidad proliferativa de esas células no es todavía realizable.Estudios realizados en nuestro laboratorio. A principios de los años 90 se analizaba ya la factibilidad de la inyección de células esqueléticas en el miocardio y la posibilidad eventual de la funcionalidad de estos trasplantes. Desde 1996, mediante un programa de investigación efectuado en nuestro laboratorio, patrocinado por la Comunidad Europea, se realizaron progresos considerables en los modelos experimentales de lesión ventricular, utilizando una cardiotoxina para producir una lesión miocárdica irreversible o realizando un infarto de miocardio amplio, consecuencia de la ligadura de 2 ramas de la arteria coronaria izquierda (1/3 distal de la descendente anterior y segunda diagonal). Se investigaron también nuevos métodos de inyección de células (transepicárdico controlado por ecocardiografía o por vía endoventricular). Se utilizó además un nuevo método de evaluación segmentaria de la contractilidad de la zona tratada (utilizando ecocardiografía con color-quinesis). Estudios posteriores de nuestro equipo evaluaron la asociación de la electroestimulación de mioblastos trasplantados en el miocardio infartado para convertirlas en fibras lentas de mejor capacidad contráctil, criterio que es utilizado desde 1985 en la cardiomioplastia dinámica con músculo dorsal ancho.Nuestras investigaciones han probado en un modelo de infarto realizado en ovejas que un grupo de células de origen esquelético del propio animal, obtenidas por cultivo celular de una biopsia del músculo bíceps femoral posterior, sobrevive varios meses en el miocardio después de ser trasplantadas. Se demostró además en ese estudio, mediante técnicas citoinmunológicas, la formación de estructuras de origen esquelético tipo miotubos en el seno del miocardio.Nuestro equipo investiga actualmente la asociación del trasplante celular con:1) electroestimulación biventricular, para activar las células implantadas y resincronizar la contracción de los ventrículos.2) factores de crecimiento (bFGF) y angiogénicos (VEGF), para mejorar la sobrevida de las células implantadas en placas de infarto, mal irrigadas.3) una vía intravascular de inyección de células, utilizando un catéter situado en la cavidad del ventrículo izquierdo (Noga Biosens). La inyección endoventricular se realiza a través de una aguja que se exterioriza en la extremidad del catéter.4) utilización de la cardiomioplastia celular como tratamiento de cardiomiopatías dilatadas, en un modelo de cardiomiopatía inducida por electroestimulación de alta frecuencia.Mecanismos de acción de la cardiomioplastia celular. Hasta el presente, los estudios experimentales han demostrado que la cardiomioplastia celular mejoraría la función cardíaca por los siguientes mecanismos:- Creación de una zona biológicamente activa, donde las células implantadas pueden organizarse en miotubos y en miofibras.- Mejoría de la contractilidad, ya que esos miotubos y miofibras acompañarían a las fibras cardíacas en su contracción.- Aumento del espesor de la pared infartada, disminuyendo la disquinesia y el riesgo de formación de aneurismas o de ruptura ventricular.- Efecto anti-remodelación ventricular, que incluye disminución de la dilatación y mejoría de la geometría ventricular.- Mejoría de la función diastólica por aumento de la elasticidad de la zona infartada, ya que los fibroblastos son remplazados por mioblastos y miotubos.- Producción de factores angiogénicos a partir de las células trasplantadas.- La magnitud de la mejoría de la función ventricular está en relación directa con la cantidad de células implantadas.Requisitos previos a la aplicacion clinica. Todo efecto nocivo o deletéreo de las técnicas de terapia celular deben investigarse cuidadosamente antes de difundirse este tipo de tratamiento. En especial deben evaluarse el grado de inflamación local producido al inyectar las células, su medio de dilución, un posible efecto citotóxico y la eventualidad de desencadenar arritmias.De gran importancia es el estudio de la capacidad que tienen las células implantadas de proliferar y diferenciarse. Asimismo, el porcentaje de viabilidad celular después del trasplante debe tenerse en cuenta, ya que muchas células mueren después de implantarse en zonas infartadas. Finalmente, los resultados de la cardiomioplastia celular tendrán que evaluarse teniendo en cuenta:* la eficacia del procedimiento,* la facilidad y costo de realización,* la duración de sus efectos,* la seguridad del procedimiento.Conclusiones. El trasplante de células musculares dentro del miocardio infartado se traduce en un beneficio funcional dentro de los modelos de animales estudiados. Si la utilización de cardiomiocitos no es por el momento visible en un plano clínico, la utilización de células satélite autólogas es muy prometedora. Es necesario, por lo tanto, confirmar a largo plazo (períodos superiores a 12 meses) los hallazgos experimentales a corto y mediano plazo (1-6 meses).Nuestros estudios han mostrado resultados muy alentadores del trasplante de mioblastos. Se ha logrado una mejoría de la función ventricular sobre diferentes modelos de lesiones cardíacas inducidas: a) placa de necrosis miocárdica producida mediante inyección de cardiotoxina, extraída de veneno de serpientes, y b) infarto de miocardio amplio, consecuencia de la ligadura distal de 2 ramas de la arteria coronaria izquierda.Si esos resultados positivos se confirman, el trasplante celular representaría una estrategia terapéutica adaptada a ciertas patologías cardíacas, principalmente a la insuficiencia cardíaca posisquémica y probablemente a las cardiomiopatías dilatadas.Bibliografía. 1. Chachques JC, Grandjean P, Schwartz K, Carpentier A, et al: Effect of latissimus dorsi dynamic cardiomyoplasty on ventricular function. Circulation 1988; 78(Suppl 3):203-216.2. Carpentier A, Chachques JC, Grandjean PA (Eds): Cardiac Bioassist. Futura Publishing, New York 1997: 1-632.3. Chachques JC, Berrebi A, Carpentier A, et al: Study of muscular and ventricular function in dynamic cardiomyoplasty: a ten year follow up. J Heart Lung Transplant 1997; 16:854-868.4. Chachques JC, Carpentier A: Cardiomyoplastie. In: Encyclopédie Médico Chirurgicale (France). Techniques Chirurgicales-Thorax, 42-725, 2000, pages 1-6.5. Zannad F, Briancon S, Juilliere Y, Mertes PM, Villemot JP, Alla F, and the EPICAL Investigators: Incidence, clinical and etiologic features, and outcomes of advanced chronic heart failure: the EPICAL study. J Am Coll Cardiol 1999; 33:734-742.6. Trainini J, Barisani J, Elewajg B, Cabrera Fischer E, Ahuad A, Roncoroni A : Dynamic aortomyoplasty clinical experience. J. Heart Lung Transplant 1997; 16:882-884.7. Chachques JC, Radermecker M, Tolan MJ, Cabrera Fischer E, Grandjean PA, Carpentier A: Aortomyoplasty counterpulsation: experimental results and early clinical experience. Ann Thorac Surg 1996; 61:420-425.8. 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Lancet 2000; 356:1975-9.12. Bjorklund A, Lindvall O: Cell replacement therapies for central nervous system disorders. Nat Neurosc 2000; 3:537-44.13. Reinecke H, Zhang M, Bartosek T, Murry CE: Survival, integration, and differentiation of cardiomyocyte grafts. Circulation 1999; 100:193-202.14. Mayer NJ, Rubin SA: Molecular and cellular prospects for repair, augmentation, and replacement of the failing heart. Am Heart J 1997; 134:577-86.15. Rajnoch C, Chachques JC, Berrebi A, Bruneval P, Benoit MO, Carpentier A: Cellular therapy reverses myocardial dysfunction. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 121:871-8.16. Dorfman J, Duong M, Zibaitis A, Pelletier MP, Shum-Tim D, Li C, Chiu RCJ: Myocardial tissue engineering with autologous myoblast implantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 116:744-751.17. Wang JS, Shum-Tim D, Galipeau J, Chedrawy E, Eliopoulos N, Chiu RC: Marrow stromal cells for cellular cardiomyoplasty: feasibility and potential clinical advantages. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 120:999-1005.18. Makino S, Fukuda K, Miyoshi S, Konishi F, Kodama H, Pan J, Sano M, Takahashi T, Hori S, Abe H, Hata J, Umezawa A, Ogawa S: Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro. J Clin Invest 1999; 103:697-705.19. Taylor DA, Atkins BZ, Hungspreugs P, Jones TR, Reedy MC, Hutcheson KA, Glower DD, Kraus WE: Regenerating functional myocardium: Improved performance after skeletal myoblast transplantation. Nat Med 1998; 4:929-933.20. Yoo KJ, Li RK, Weisel RD, Mickle DAG, Jia ZQ, Kim EJ, Tomita S, Yau TM: Heart cell transplantation improves heart function in dilated cardiomyopathic hamsters. Circulation 2000; 102(suppl 3):204-209.21. Scorsin M, Hagege AA, Dolizy I, Marotte F, Mirochnik N, Copin H, Barnoux M, le Bert M, Samuel JL, Rappaport L, Menasche P: Can cellular transplantation improve function in doxorubicin-induced heart failure. Circulation 1998; 98:II-151-156.22. Chachques JC, Hidalgo J, Cattadori B, Duarte F, Shafy A, Argyriadis P, Fabiani JN, Carpentier A: Cardiomioplastia celular : un nuevo enfoque terapeutico para la disfuncion ventricular. Intercontinental Cardiology 2001; 10:11-15
