diaminobencidina (DA con metal mejorador se aplicó en las secciones el sistema ABC-peroxidasa, realizándose el contraste con verde de malaquita.Del total de 26 pacientes, a solo 15 pacientes se les realizó el estudio histopatológico e inmunohistoquímico.Resultados clínicos La anamnesis meticulosa fue de una importancia vital en los pacientes analizados, ya que en la mayoría de los casos, estos no reconocían el antígeno involucrado que les producía la enfermedad.Es por ello que se indagó en forma exhaustiva estilo de vida, trabajo, hobbies, para localizar los antígenos involucrados. Es así que las actividades laborales vinculadas a tareas domésticas fueron relevantes debido a que en las mismas estaban involucrados jabones, limpiadores, guantes de látex, sustancias de pastelería, etc. El cuidado de la piel utilizando cremas o cosméticos, el arreglo personal con accesorios que contienen cromo o níquel, también fueron importantes y por ello que surge una predominancia del sexo femenino en esta entidad.Las localizaciones de las lesiones por orden de frecuencia fueron: manos, rostro, brazos, piernas, pie, cuello y cuero cabelludo y excepcionalmente mamas y región vulvo-vaginal (1 sólo caso).El análisis clínico de todos los pacientes estudiados fue variable, encontrándose eritema, edema, vesículas o pápulo-vesículas, escamas y costras; pero el síntoma fundamental en todos los casos fue el intenso prurito que erupcionaba.Los antígenos más frecuentes que dieron resultados fuertemente positivos fueron: sulfato de níquel, cloruro de cobalto, bálsamo de perú. El sulfato de níquel es uno de los contactantes más comunes en mujeres debido al uso de bijouterie, cierres, botones y monedas. El cloruro de cobalto se observó en pacientes que tuvieron relación con tatuajes, adhesivos, tintura de cabello, esmaltes y tintas de impresión. Y en tercer lugar se encuentra el bálsamo de perú, el cual es un compuesto aromático utilizado en perfumes y cosméticos y que además posee actividad antifúngica, antibacteriana y escabicida.La mayoría de los pacientes, por lo mencionado anteriormente, pertenecieron al sexo femenino, por lo cual la actividad laboral predominante fue la de amas de casa, aunque no faltaron docentes, comerciantes y personal policial. El 53% del total del universo estudiado no presentó antecedentes, el 35% refirió atopía y el 12% alergia medicamentosa. (cuadro 1)(INSERTAR EL CUADRO 1) Resultados histopatológicos Se analizaron todas las biopsias realizadas, tanto aquellas pertenecientes a parches positivos como negativos, tratando de observar los cambios morfológicos producidos a nivel de epidermis, dermis y del plexo vascular superficial.A nivel epidérmico, todos los materiales catalogados como parches positivos presentaron un grado variable de espongiosis y formación de vesículas. Asimismo se observó migración leucocitaria transepitelial que varió según la localización de la vesícula. En cambio, en los parches negativos no se observaron ninguno de estos cambios.A nivel del plexo vascular capilar superficial se evidenció, tanto en biopsias positivas como negativas, y en diferentes magnitudes, infiltrado perivascular de monocitos, linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos. Dicho infiltrado, dependiendo de su intensidad fue clasificado como leve (el score utilizado fue de 10-15 células/vaso), moderado (score de 50-110 células/vaso) e intenso (más de 110 elementos/vaso). Así , en las biopsias negativas, el infiltrado fue leve, predominando los monocitos en relación con los linfocitos. Pero en las biopsias positivas en cambio, los linfocitos fueron fundamentalmente las células presentes y el infiltrado varió de moderado a intenso.La presencia de tumefacción de las células endoteliales de los capilares y de elementos inflamatorios en la luz del capilar, fue un hecho constante en todos los especímenes estudiados con excepción de un solo caso, donde la tumefacción endotelial estaba presente pero sin elementos formes en la luz capilar.Resultados de microscopia de alta resolución La microscopia de alta resolución en virtud a las cualidades de la fijación y debido al espesor de las secciones que permite la inclusión en resinas epóxicas, otorgó una visualización más detallada de las diferentes estructuras que se analizaron.Así encontramos que en el 100% de los casos estudiados el epitelio de la epidermis mostró hiperactividad, sobre todo a nivel de la capa basal y en ocasiones en el estrato intermedio. Esta hiperactividad, se reflejaba por la presencia de uno o dos nucléolos prominentes, generalmente ubicados en la parte central de la célula (figura 1).(INSERTAR LA FIGURA 1)Figura 1. Epidermis con una típica célula de Langerhans. Los queratinocitos presentan elongación de los desmosomas y sus núcleos contienen nucleólos prominentes . MOAR. Fucsina básica-azul de toluidina. 1000X. Asimismo, se observó en todos los casos estudiados alteraciones en los desmosomas, en donde las estructuras de unión se disponían en forma laxa, elongada, o se presentaban seccionadas, por lo que se producía un aumento del espacio intercelular, que en ocasiones se encontraba ocupado por restos de queratinocitos o material de tipo amorfo.En algunos materiales, se pudo observar la génesis de la vesícula y realizar un seguimiento a través de los diferentes estratos de la epidermis. Esta, comenzaba a nivel del estrato basal, con la aparición de pequeñas vacuolas intracitoplasmáticas, las cuales se iban haciendo confluentes a medida que se ascendía por el epitelio. Ya en el estrato intermedio y superficial la vesícula estaba completamente conformada y sus límites correspondían a queratinocitos y en ocasiones a cuerpos apoptóticos. En alrededor de un 15% de los materiales estudiados se observó la presencia de linfocitos intraepiteliales pequeños y sólo en un caso la presencia de polimorfonucleares neutrófilos. En la mayoría de los casos se pudieron observar células de Langerhans en epidermis con su típica morfología (figura 1) en otros especímenes por debajo de la capa basal. En casi todos los casos la interfase dermoepidérmica o membrana basal, presentaba cambios morfológicos tales como vacuolización intramembranosa o efracciones de diferente tamaño, las cuales alteraban la continuidad de la misma, conectando epidermis con la región dérmica.La dermis mostró un infiltrado mononuclear a predominio de linfocitos y macrófagos que se disponían en general a nivel perivascular o dentro de pequeños vasos. Estos últimos presentaron una gran tumefacción de las células endoteliales en las que, en la mayoría de los casos hacían protrusión en la luz, junto a elementos de estirpe linfoide o mononuclear. También se observaron células plasmáticas en forma aislada, alrededor de los vasos, o entremezcladas con el infiltrado mononuclear (figura 2).(INSERTAR LA FIGURA 2)Figura 2. Pequeños vasos en la dermis que exhiben tumefacción endotelial. En la luz un linfocito e infiltrado mononuclear perivascular MOAR. Fucsina básica-azul de toluidina. 1000X.La matriz extracelular en el 100% de los casos presentó alteraciones tanto en fibras colágenas como elásticas. Estas se disponían en forma anárquica, con ausencia de polaridad, reflejándose este hecho morfológico como estructuras seccionadas, en ocasiones disponiéndose en haces gruesos arremolinados.El análisis de microscopia de alta resolución reveló que las pieles presentaron gran congestión a nivel capilar e infiltrado inflamatorio de estirpe mononuclear que se disponía a nivel perivascular.Resultados de la inmunomarcación La inmunomarcación con diferentes anticuerpos monoclonales, permitió identificar en forma fehaciente, las distintas células pertenecientes al SIP y reconocer en forma cuali y cuantitativa los elementos que se expresaban sobre todo en dermis a nivel perivascular y a nivel vascular.CD1a: Esta molécula es uno de los marcadores más útiles para el reconocimiento de células de Langerhans en epidermis humana. Está asociada a la microglobulina (2 y su principal expresión celular es en timocitos y células dendríticas. La función de esta molécula podría estar relacionada con la unión de algún ligando de algunos subgrupos de linfocitos T. En los materiales inmunomarcados, se identificaron células de Langerhans en la capa basal del epitelio.CD45RO: Esta molécula identifica linfocitos de memoria y su función principal sería la de intervenir en la transducción de la señal de la enzima tirosina fosfatasa.CD 45RA: Esta molécula está presente en linfocitos nativos, y tiene un peso molecular de 220 kD; también intervendría en procesos de transducción de señales.Correlacionando la inmunomarcación de ambos marcadores, se determinó que predominaron los linfocitos de memoria, los cuales se encontraron en dermis e infiltrando epidermis. El porcentaje de estos elementos fue del 83%, mientras que solo el 17% fue de linfocitos nativos. Esto se observó en biopsias positivas de las lesiones provocadas por la aplicación de los parches cutáneos. (figura 3).(INSERTAR LA FIGURA 3)Figura 3. Acúmulos linfocitarios en dermis que inmunomarcan con CD45RO, revelado con DAB y contrastado con verde de malaquita. 200X.CD4: Este marcador es utilizado para reconocer fundamentalmente un subtipo de linfocito T. Dichas células son aquellas que reconocen al Ag cuando es presentado en el contexto de las moléculas de clase II del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) y sus funciones serían la del reconocimiento de las moléculas de Clase II del CMH y la transducción de señal. CD8: Esta molécula está conformada por dos cadenas y se expresa fundamentalmente en otro subtipo de linfocitos T que reconocen al Ag restringido a las moléculas de clase I del CMH.Correlacionando ambos marcadores en lesiones agudas y provocadas por parches predominaron las células CD8+ ( CD4+/CD8+=0,95) en el 50% de los casos, mientras que en las lesiones crónicas la relación fue de 1,87 (figura 4).(INSERTAR LA FIGURA 4)Figura 4. Linfocitos en dermis marcados con anti-CD8, revelado con DAB y contrastado con verde de malaquita. 200X.CD11a: Esta molécula, también denominada Cadena ( del LFA-1 (Antígeno de Función Leucocitaria) se asocia al CD18 o cadena ( integrina para conformar la integrina LFA-1, la cual se expresa en todos los leucocitos. La función principal es la de adhesión, ya que se une al endotelio por medio de ICAM-1 (Molécula de adhesión intercelular). En las inmunomarcaciones realizadas, esta molécula fue observada a nivel de la pequeña vasculatura, en forma muy puntual con intensidad leve.CD 11 b: Esta sustancia, cuya principal expresión celular se encuentra en granulocitos, monocitos y células natural killer (NK), posee un peso molecular de 165kD y se asocia también con el CD18 para formar la integrina Mac-1. Su principal función es la adhesión leucocitaria, ya que esta molécula se une en forma específica a ICAM-1, interviniendo además en la fagocitosis. La inmunomarcación realizada determinó la presencia de esta sustancia sobre todo en elementos que se ubicaban generalmente a nivel perivascular. Correlacionando las inmunomarcaciones con CD11a y CD11b se determinó que en los materiales analizados existió un mayor número de células CD11a.Comentarios y discusión La dermatitis alérgica por contacto, es una enfermedad reconocida y diagnosticada por los dermatólogos, pero ha despertado en las últimas décadas un gran interés en otras especialidades como la inmunología, patología y epidemiología, las cuales pueden aportar una visión amplificada del problema.El gran desarrollo de la biología molecular, así como un profundo cambio de actitud en los investigadores, que abandonaron los estrechos márgenes vinculados exclusivamente a su especialidad tanto desde el punto de vista especulativo-científico como metodológico produjeron la unión de los mismos en «equipos interdisciplinarios». Esto fue más intenso sobre todo en aquellos que estaban vinculados con estudios en seres humanos que en los que realizaban trabajos en animales de laboratorios, actitud que afortunadamente fue cambiando en los últimos años. Esto trajo como consecuencia la interrelación entre disciplinas disímiles, las cuales, aunadas en equipos que confluyen en un fin común producen resultados enriquecedores que aumentan el caudal de conocimientos.Esto fue generado por varios factores: en primer término la necesidad de profundizar los conocimientos de diferentes patologías, teniendo como premisa fundamental que toda alteración en sus comienzos es molecular y a posteriori las mismas se traducen en alteraciones morfológicas y funcionales.Específicamente, la dermatitis por contacto, es una entidad que posee un gran impacto social que repercute a nivel económico, por lo que las autoridades sanitarias de los países desarrollados, han puesto especial atención a la misma.La inmunopatología se encontró fuertemente involucrada en esta entidad, ya que al comprobarse que la piel, el órgano más extenso del cuerpo, presenta un sistema inmune muy particular, que genera numerosas sustancias, lo cual originó innumerables líneas de investigación para tratar de develar los eventos fisiopatogénicos que se suceden en DAC.Si bien aún no han sido develados todos los puntos oscuros de esta entidad, el avance de todas las disciplinas mencionadas, ha permitido plantear diferentes hipótesis y generar nuevos proyectos de investigación que día a día nos van acercando al punto central de la DAC.Uno de los interrogantes actuales de la Inmunología y la Dermatología es por qué sólo migra una pequeña proporción de células de Langerhans hacia nódulos linfáticos para presentar el Ag.Han sido descriptos varios factores que podrían influir en que sólo unos pocos de estos elementos cumplan el rol de presentadores de antígeno, entre ellos podría ser muy importante el estado de maduración que poseen dichas células (1,32,33,35).Una vez que el Ag es captado, las células de Langerhans pierden la actividad ATPasa de membrana, por lo que debido a la energía provocada en la reacción, la célula comienza a producir y liberar IL-1 y otras sustancias (1,15,29). Otro factor importante es el nivel de expresión de los receptores para Interleucina y Factor de Necrosis Tumoral ( (FNT) los cuales son los encargados de transducir las señales para el inicio de la migració (33,36).Las células de Langerhans, durante su migración para la presentación antigénica en el ganglio linfático, sufren modificaciones estructurales fenotípicas y funcionales. Estos cambios son producidos por la acción de diferentes citocinas como IL-1, FNT, y Factor de crecimiento granulocítico y monocítico (GM-CSF) y otras citoquinas epidérmicas.Cuando residen en la epidermis, se encuentran en estado de reposo, con una gran capacidad para captar y procesar Ag, pero al ingresar a dermis dichas células se transforman en células inderterminadas, sufriendo nuevamente cambios estructurales. En los vasos linfáticos aferentes son denominadas "células veladas" debido al aspecto que presentan cuando se las observa por medio de la microscopía convencional: escaso citoplasma de aspecto esmerilado. En la zona paracortical de ganglio el citoplasma emite prolongaciones dendríticas, denominándoselas células dendríticas interdigitantes.A nivel fenotípico, estas células pierden marcadores de superficie, pero aumentan la expresión de algunos o expresan otros. La molécula CD1 y la E-caderina desaparecen de la superficie de estos elementos durante la migración. En cambio, las moléculas clase II del CMH son incrementadas y adquieren en su recorrido moléculas de adhesión como ICAM-1, CD86 (B7-2) y distintas quimiocinas tales como IL 8, RANTES (epónimo que denomina a una sustancia que actúa sobre LT de memoria), o la proteína activadora del monocito (MCP-1) (1- 2) Aún no se conocen los mecanismos por los cuales comienza la migración celular, ya que dependiendo del agente que contactó con la piel, existen diferentes estímulos que causan la misma. Muchos estudios han demostrado que esta actividad, frente a distintos agentes quimiotácticos, como ocurre en la DAC, es iniciada por citocinas proinflamatorias liberadas por queratinocitos, o por la acción directa del Ag sobre la célula de Langerhans. Esta se activa y comienza a liberar grandes cantidades de IL-1( que cumple una acción en forma autocrina, estimulando la migración de las células de Langerhans a través del receptor tipo 1 para IL-1 (primera señal) y en forma paracrina, sobre los queratinocitos para que produzcan y liberen FNT-(, el cual va a actuar sobre los receptores tipo 2 para FNT-( expresado sobre las células de Langerhans adyacentes, proveyéndolas de la segunda señal para el inicio de su migración(39-40-41-42-43)La clínica y la epidemiología revelaron que la DAC predomina en personas laboralmente activas, con predominio del sexo femenino.A través de MOAR y la inmunomarcación con el anticuerpo específico para la célula de Langerhans, se pudo observar este elemento en la mayoría de los especímenes estudiados con su típica morfología dendrítica, por lo que es indudable que la célula de Langerhans juega un rol preponderante en la inducción de la sensibilización hacia diferentes antígenos en esta entidad. A pesar de ello, algunas de sus acciones y comportamientos permanecen aún desconocidos.Otro hallazgo importante fue que en todos los casos, la membrana basal presentaba alteraciones por lo que no existía una entropía entre sistemas diferentes. La matriz extracelular también se observó con alteraciones, y se conoce ya que no sólo sirve como "cemento o base" para los tejidos, sino que envía y recibe mensajes de los tejidos, interviniendo en la migración y en la puesta en marcha de diferentes señales de transducción hacia la célula.La correlación realizada por medio de la inmunomarcación entre LT de memoria y vírgenes, permitió inferir que predominan los LT de memoria fundamentalmente en lesiones agudas y provocadas.Otro resultado importante fue la inmunomarcación de CD4 y CD8, la cual permitió deducir que tanto en lesiones agudas como provocadas existió una desviación de la respuesta hacia los LT CD8+.Queda aún mucho esfuerzo para develar las incógnitas de la DAC, por lo que en nuestros futuros estudios se proyecta trabajar sobre el rol de la CS-1-Fibronectina (componente de la matriz extracelular) y su posible intervención como un ligando leucocitario en esta patología, ya que es fundamental integrar las lesiones observadas en epidermis y dermis junto a la MEC, para tratar de develar el rol de la misma en esta entidad.Este trabajo fue subsidiado parcialmente con fondos de SECyT (Secretaría de Ciencia y Técnica, Universidad Nacional de Córdoba). 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Se presenta un estudio de los aspectos clínico-epidemiológicos, histomorfológicos e inmunohistoquímicos en pacientes con DAC que presentaron lesiones papulosas, vesiculares, eritematosas, liquenificadas con intenso prurito.
