glomerular (PG em 8 ratos de cada grupo. Após 90 dias de tratamento (120 dias de Nx), um estudo histológico (quantificaƒËo de lesËo glomerular e intersticial) e imunohistoquímico (infiltraƒËo de macrófagos) foi realizado nos animais restantes.Resultadosd e discussËo A albuminúria, GS e expansËo intersticial, que já eram evidentes 30 dias após Nx foram progredindo ao longo do estudo. Após 120 dias (Nx+V), os animais sem tratamento apresentavam alto índice de GS, refletindo a frequ„ncia e a extensËo desse tipo de lesËo. As lesões intersticiais e a intensa infiltraƒËo de macrófagos ilustram a contribuiƒËo do fenŠmeno inflamatório és lesões renais desse modelo experimental.Após0 dias, a monoterapia com losartan (Nx+L) e, em menor extensËo, a monoterapia com MMF (Nx+M), atenuaram a hipertensËo sist„mica e glomerular, o infiltrado macrofágico e a albuminúria. Apesar de as duas monoterapias promoverem atenuaƒËo nas lesões glomerulares e intersticiais, os grupos Nx+L e Nx+M ainda apresentavam valores maiores que o grupo pré-tratamento. Esses resultados sugerem que tanto o tratamento com losartan como com o MMF apresentam um efeito na hemodin?mica e na inflamaƒËo sem no entanto impedir a progressËo das lesões renais. Esses achados estËo aparentemente em contradiƒËo com os resultados obtidos anteriormente no nosso laboratório17 e por outros3,10,12,13 que demonstraram a eficácia desses tratamentos. Deve-se notar que, ao contrário de estudos anteriores, em que os tratamentos foram iniciados 1-7 dias após Nx, no presente estudo as monoterapias foram iniciadas somente 30 dias após Nx. Esses achados, também descritos em outros estudos18,19 sugerem que os tratamentos iniciados quando a doenƒa renal já está instalada sËo menos eficientes do que os instaurados logo após a Nx. O tratamento combinado com losartan e MMF (Nx+L+M) reverteu a hipertensËo sist„mica, albuminúria, infiltraƒËo de macrófagos e manteve a intensidade das lesões glomerulares e intersticiais próxima équela obtida antes do início do tratamento (Nxpré). Esse efeito protetor nËo pode ser explicado apenas pela aƒËo da terapia combinada sobre a hemodin?mica glomerular, pois os valores da pressËo hidráulica glomerular foram semelhantes aos obtidos no grupo Nx+L. Além disso o efeito anti-inflamatório do MMF nesse grupo deve ter sido id„ntico ao observado nos ratos tratados apenas com MMF. Portanto, a grande eficácia da terapia combinada losartan/MMF deve ter resultado de uma interaƒËo entre as drogas. Embora tanto o losartan quanto o MMF exerƒam efeitos hemodin?micos e nËo-hemodin?micos, eles podem agir em fases distintas na sequ„ncia de eventos que levam é cicatrizaƒËo glomerular. A aƒËo simult?nea de terapias combinadas sobre diferentes mecanismos patog„nicos pode promover uma interrupƒËo mais eficiente da nefropatia, conforme sugerem os dados deste estudo e de estudos anteriores.20,21 Refer„ncia 1. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD: The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group [see comments] [published erratum appears in N Engl J Med 1993 Jan 13;330(2):152]. N Engl J Med 329:1456-1462, 1993.2. Maschio G, Alberti D, Janin G, Locatelli F, Mann JF, Motolese M, Ponticelli C, Ritz E, Zucchelli P: Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. The Angiotensin-Converting- Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group [see comments]. N Engl J Med 334:939-945, 1996.3. Anderson S, Meyer TW, Rennke HG, Brenner BM: Control of glomerular hypertension limits glomerular injury in rats with reduced renal mass. 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Kidney Int 54:864-876, 1998.8. Muchaneta-Kubara EC, Sayed-Ahmed N, El Nahas AM: Subtotal nephrectomy: a mosaic of growth factors. Nephrol Dial Transplant 10:320-327, 1995.9. Miyatake N, Shikata K, Sugimoto H, Kushiro M, Shikata Y, Ogawa S, Hayashi Y, Miyasaka M, Makino H: Intercellular adhesion molecule 1 mediates mononuclear cell infiltration into rat glomeruli after renal ablation. Nephron 79:91-98, 1998.10. Romero F, Rodriguez-Iturbe B, Parra G, Gonzalez L, Herrera-Acosta J, Tapia E: Mycophenolate mofetil prevents the progressive renal failure induced by 5/6 renal ablation in rats [In Process Citation]. Kidney Int 55:945-955, 1999.11. Fujihara CK, De Nucci G, Zatz R: Chronic nitric oxide synthase inhibition aggravates glomerular injury in rats with subtotal nephrectomy. J Am Soc Nephrol 5: 1498-1507, 199512. 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Fujihara CK, Malheiros DMAC, Zatz R and Noronha IL: Mycophenolate mofetil attenuates renal injury in the rat remnant kidney. Kidney Int 54:1510-1519, 1998.18. Meyer TW, Anderson S, Rennke HG, Brenner BM: Reversing glomerular hypertension stabilizes established glomerular injury. Kidney Int 31:752-759, 1987.19. Yamamoto M, Fukui M, Shou I, Wang LN, Sekizuka K, Suzuki S, Shirato I, Tomino Y: Effects of treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) or angiotensin II receptor antagonist (AIIRA) on renal function and glomerular injury in subtotal nephrectomized rats. J Clin Lab Anal 11:53-62, 1997.20. Hamar P, Peti-Peterdi J, Razga Z, Kovacs G, Heemann U, Rosivall L: Coinhibition of immune and renin-angiotensin systems reduces the pace of glomerulosclerosis in the rat remnant kidney. J Am Soc Nephrol 10(Suppl 11):S234-S238, 1999.21. Remuzzi G, Zoja C, Gagliardini E, Corna D, Abbate M, Benigni A: Combining an antiproteinuric approach with mycophenolate mofetil fully suppresses progressive nephropathy of experimental animals. J Am Soc Nephrol 10:1542-1549, 1999.Comentários a respeito do trabalho Nós, os autores desse trabalho, acreditamos que o presente estudo veio somar-se a uma série de estudos que t„m colaborado na compreensËo dos fenŠmenos que envolvem a nefropatia progressiva. Na década de 80 os trabalhos do grupo do Brenner mostraram a import?ncia dos fatores hemodin?micos e os benefícios do seu bloqueio farmacológico em diferentes nefropatias progressivas (Nx e DM). Na década de 90, tem-se demonstrado a import?ncia dos fenŠmenos inflamatórios nas nefropatias progressivas de origem nËo-imunológica. Nós e outros temos demonstrado que o bloqueio do processo inflamatório, através do uso de anti-inflamatórios nËo esteroidais ou de uma droga inibidora da proliferaƒËo de linfócitos, atenua significativamente o processo inflamatório e a lesËo renal característicos do modelo Nx.O presente estudo e outros tem sugerido novas definiƒões e conceitos a respeito dos fenŠmenos que envolvem a nefropatia progressiva: O processo inflamatório participa de uma maneira efetiva nas nefropatias progressivas de origem nËo-imunológica e, uma vez deflagrado, é muito difícil interromp„-lo. Os efeitos nËo-hemodin?micos da angiotensina II tal como aumento da proliferaƒËo das células mesangiais, miofibroblastos, células T e aumento na expressËo de moléculas de adesËo tem reforƒado a idéia de que a AII é uma subst?ncia relevante na patog„nese das nefropatias progressivas. Fica cada vez mais claro que, para o tratamento de doenƒas renais progressivas, as monoterapias sËo insuficientes e que há necessidade de combinar diferentes drogas que atuam em diferentes etapas ou vias. Talvez seja necessária a associaƒËo de 3 ou 4 drogas para que possa impedir a progressËo das doenƒas renais crŠnicas.O presente estudo foi publicado em fevereiro de 2000, por isso consideramos ter havido pouco tempo para observarmos a repercussËo do estudo ou avaliarmos sua relev?ncia. No entanto, o trabalho já foi citado na revista Current Opinion in Nephrology and Hypertension 9:323-331, 2000, e o Prof. Dr. Roberto Zatz, Coordenador do Grupo, foi convidado a apresentar uma mini-confer„ncia no American Society of Nephrology (Toronto/2000): «Mycophenolate Mofetil and other antiinflammamtories: New perspectives in management of progressive nephropathies».
