En el marco de las enfermedades reumáticas autoinmunes (ERA), ¿a qué factores se atribuye el creciente interés por el conocimiento, el diagnóstico y el abordaje de las enfermedades hepáticas asociadas?

Los factores vinculados con el creciente interés por el conocimiento, el diagnóstico y el abordaje de las enfermedades hepáticas (EH) asociadas con las ERA, están relacionados, en primer lugar, con el enorme avance que tuvo lugar en distintas áreas de la hepatología, como la detección temprana, el diagnóstico, la fisiopatología, la estadificación, la historia natural y el tratamiento de las EH. Así, afecciones altamente prevalentes en la población general, como la enfermedad por hígado graso no alcohólico, las hepatitis crónicas B y C, la hepatopatía alcohólica, las hepatopatías autoinmunes y el daño hepático por fármacos (DHF) son en la actualidad mucho mejor evaluadas aplicando no sólo las nuevas metodologías de diagnóstico y tratamiento, sino también utilizando criterios consensuados que permiten reconocerlas con mayor precisión. A raíz de estos avances, se ha generado la necesidad de realizar una revisión de los conceptos anteriormente considerados en la población general y en poblaciones particulares.
En segundo lugar, en el área de las ERA también se han producido importantes avances en el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento, lo que permite el reconocimiento de un mayor número de casos, la detección en estadios tempranos, la incorporación de un nuevo arsenal terapéutico que, sumado al tradicional, genera un mejor pronóstico y una mayor supervivencia.
Por último, debido a la conjunción de estos dos factores, es factible esperar una mayor asociación entre EH y ERA como consecuencia de la elevada prevalencia de ambas en la población general, al compartir un mecanismo fisiopatológico autoinmune común y por la presencia de una mayor incidencia de efectos adversos secundarios a fármacos potencialmente hepatotóxicos.
Surge entonces un enorme interés por conocer la magnitud que tienen estas asociaciones en nuestro medio, la importancia en la historia natural de cada una de las enfermedades y la posibilidad que ofrece la medicina para minimizar sus consecuencias en el paciente individual.

Si bien se han efectuado numerosas innovaciones en el diagnóstico y el tratamiento de las ERA, se dispone de pocas publicaciones acerca de la epidemiología de las EH en estos pacientes. ¿A qué se atribuye este fenómeno?

Llama la atención la escasez de buenos estudios epidemiológicos que describan la prevalencia de las EH en el grupo de afecciones pertenecientes a las ERA. La mayoría de los estudios publicados no hacen una evaluación correcta de las distintas enfermedades hepáticas con el fin de incluirlas en alguna de las categorías nosológicas mencionadas anteriormente. Muchos se limitan sólo a describir las alteraciones bioquímicas (especialmente elevaciones de los niveles de transaminasas o fosfatasa alcalina) o histológicas (cuando se realizó una biopsia hepática), sin definir a cuál EH pertenecen. En muchos estudios se atribuyen dichas alteraciones a toxicidad hepática por fármacos, sin haberse descartado otras causas que las puedan haber provocado, tornando, de esta manera, a ese diagnóstico incierto. Otras veces se publican casos aislados o pequeñas series de EH bien descritas asociadas con ERA, sin referencia alguna a la población a la cual pertenecen, lo que lleva a la falsa sensación de que su frecuencia es elevada. La ausencia de buenos estudios epidemiológicos se debe, en primer lugar, a un mal diseño, especialmente por la falta de una definición clara de la magnitud de la población a la que pertenecen los casos descritos. En segundo lugar, la evaluación de la EH es inadecuada y su descripción es generalmente poco precisa. Esto está vinculado con que muchos estudios fueron realizados varias décadas atrás, cuando algunas EH aún no eran correctamente conocidas, o con que no se aplicaban los criterios diagnósticos actuales. Finalmente, para nosotros, una de las principales causas por la cual no se encuentran buenos estudios en esta área se debe a la falta de un trabajo interdisciplinario en equipo. Creemos que, de esta manera, se podrían corregir muchos de los déficits señalados. Quizá uno de los aportes más importantes de nuestro grupo ha sido realizar un estudio resultante de ese trabajo en equipo, el cual nos permitió hacer un aporte al conocimiento de las EH en las ERA.

Por favor, describa la metodología del estudio efectuado por su grupo de investigación.

Se trata de un estudio epidemiológico de corte transversal en el que fueron incluidos todos los pacientes con artritis reumatoidea y psoriásica, en forma no seleccionada, que aceptaron realizar la evaluación hepatológica. Ningún individuo se negó a dicha evaluación cuando se le explicaba el motivo del estudio. Consideramos trascendente que el paciente entendiera que se trataba de un trabajo en equipo y que el fin último de la evaluación hepatológica era mejorar el cuidado que se le podría brindar. Este diseño, uno de los más simples en la realización de investigaciones epidemiológicas médicas ya que se lleva a cabo en un momento dado de la evolución, nos resultó muy útil. Nos aportó información relevante respecto de las características de la población y nos dio respuesta a varios de los interrogantes que nos planteamos en los objetivos.
Asimismo, nos llevó a elaborar nuevas hipótesis de investigación para profundizar aún más en el conocimiento de estas entidades, con diseños que generan un mayor grado de evidencia.

¿Cuál fue la afección hepática más frecuente observada entre los pacientes con artritis reumatoidea? ¿Fue posible identificar factores asociados con esa alteración?

La EH más frecuentemente observada fue la esteatosis hepática detectada en el estudio ecográfico en el 30% de los casos. Esta elevada proporción no fue inesperada en nuestra población de pacientes con ERA, ya que tenía distintas causas vinculables con la esteatosis hepática, como ingesta de alcohol superior a 20 g/día, obesidad y uso de corticosteroides y metotrexato. De los 35 pacientes con hígado graso en la ecografía, 30 tenían un índice de masa corporal mayor de 24.9 kg/m² y 25, obesidad, pero sólo 18 sujetos cumplían con los criterios estrictos de enfermedad por hígado graso no alcohólico pues el resto presentaba alguna otra causa de esteatosis. Cuando se realizó el análisis multivariado incluyendo todas las variables asociadas con hígado graso, sólo la obesidad alcanzó significación estadística. Por lo tanto, concluimos que el principal factor de riesgo relacionado con esteatosis hepática en este grupo de pacientes fue la obesidad, a pesar de que en algunos de ellos hubo otras causas que la podrían explicar. Este hallazgo nos permite poner aún más énfasis en el tratamiento de esta enfermedad, con la finalidad de reducir la incidencia de esteatosis y aumentar la tolerancia de los fármacos utilizados en el tratamiento de las ERA, evitando así la progresión hacia EH grave.

La segunda hepatopatía verificada en estos enfermos fue la toxicidad hepática por fármacos. ¿Cuáles fueron las principales características de esta afección en la cohorte de estudio?

El DHF, en este estudio de corte transversal, se observó en el 13% de los casos; como causa principal se identificó el consumo de antiinflamatorios no esteroides. En todos los pacientes fue leve y remitió luego de la suspensión de los fármacos. Tampoco fue un hallazgo inesperado pero nos permitió determinar su frecuencia y características. En este sentido, el hallazgo más relevante fue la asociación significativa con la presencia de esteatosis hepática en el análisis multivariado, en el que se incluyeron las distintas variables relacionadas habitualmente con hepatotoxicidad. Su importancia está dada porque hay muy pocos estudios que describen al hígado graso como un factor predisponente de DHF y ninguno en este grupo de pacientes.

El metotrexato es un fármaco de uso difundido entre los individuos con ERA, de reconocidos efectos hepatotóxicos. ¿Qué resultados se lograron en este grupo en relación con la toxicidad aguda y crónica por esta droga?

El metotrexato es, en la actualidad, el fármaco modificador de la historia natural de la artritis reumatoidea de mayor eficacia y, por lo tanto, de mayor indicación en el tratamiento de esta entidad. Su hepatotoxicidad, cuando se usa asociado con la administración de ácido fólico y en dosis únicas semanales que no excedan los 25 mg, a nuestro criterio, ha sido sobreestimada. Muchos estudios que utilizaron este esquema de administración le han atribuido hepatotoxicidad, sin haber descartado la presencia de otros factores que pudieran generar tanto daño hepático agudo –valorado por el aumento de los niveles de transaminasas– como crónico –valorado por el estadio de fibrosis o la presencia de esteatosis en la biopsia hepática. En nuestro estudio no encontramos casos de lesión hepática aguda vinculable con este fármaco. En relación con el daño hepático crónico, indicamos la realización de una biopsia hepática cuando los pacientes presentaban una dosis acumulada total de metotrexato elevada asociada con esteatosis y factores de riesgo vinculados con hígado graso no alcohólico. En 5 casos en los cuales se realizó biopsia, 4 con síndrome metabólico y uno con obesidad solamente, se observó fibrosis hepática leve, lo que permitió continuar con la administración de metotrexato. En estos casos es claro que no se puede atribuir al metotrexato las alteraciones encontradas, ya que son indistinguibles de las que se observan en el hígado graso no alcohólico. Por lo tanto, creemos que deben realizarse estudios prospectivos específicamente diseñados para evaluar la presencia y la magnitud de la toxicidad hepática, tanto aguda como crónica, por metotrexato con el esquema actual de prescripción, ya que creemos que la hepatotoxicidad es mucho menor que la informada en la bibliografía.

De acuerdo con su prevalencia en la población general, ¿se observaron diferencias significativas en relación con la cantidad de casos detectados de hepatitis crónicas por virus B y C?

La población de pacientes con ERA sería,
a priori, una población con mayor probabilidad de presentar hepatitis por virus B o C debido a las múltiples exposiciones parenterales que muchas veces tienen como consecuencia de tratamientos quirúrgicos, inyecciones, infiltraciones, etc. A pesar de esto, nuestro estudio no encontró una prevalencia superior a la señalada en nuestro país.

En función de su experiencia, ¿se dispone de estudios similares efectuados en nuestro país u otras áreas de América Latina?

Como referimos previamente, no encontramos estudios similares que evalúen la prevalencia de las distintas EH en las ERA, pero si a la inversa. Existen varias investigaciones, especialmente en EH autoinmunes (hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y síndromes de superposición), que evalúan la presencia de ERA, algo muy distinto a lo realizado en nuestro trabajo. Por algún motivo, pareciera ser más difícil llevar a cabo estudios epidemiológicos en el grupo de las ERA que en las EH.

A modo de síntesis, ¿cuáles son sus principales recomendaciones para la práctica clínica y para la realización de futuros estudios?

A partir de nuestro estudio, consideramos que, con el objeto de disminuir aún más la prevalencia del compromiso hepático en los pacientes con ERA, debe ponerse especial énfasis en las siguientes acciones: 1) efectuar una ecografía inicial a todos los pacientes, ya que es la forma de detectar la presencia de esteatosis hepática o alguna otra alteración morfológica vinculable con EH; aunque parezca una obviedad para algunos, ninguna de las normativas nacionales o internacionales de abordaje de los pacientes con ERA lo recomienda; 2) calcular siempre el índice de masa corporal en la evaluación inicial y el seguimiento; 3) evitar o corregir el sobrepeso y la obesidad; 4) evitar el consumo de antiinflamatorios no esteroides, en especial diclofenac, en los pacientes con esteatosis hepática.
Con referencia a la realización de nuevas investigaciones en la población de pacientes con ERA, existen distintas consideraciones que nos parecen pertinentes: 1) llevar a cabo más estudios epidemiológicos similares al nuestro, en otros ámbitos, para confirmar o refutar nuestros hallazgos; 2) evaluar la toxicidad aguda y crónica por fármacos, especialmente la causada por los antiinflamatorios no esteroides y el metotrexato asociado con ácido fólico, en estudios prospectivos de seguimiento de cohorte para establecer su real magnitud en la práctica clínica habitual; 3) evaluar prospectivamente la presencia de EH autoinmunes en series más grandes de pacientes, sabiendo que en muchos casos será necesario realizar una biopsia hepática diagnóstica con el fin de establecer su verdadera prevalencia.