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Mariana Nieves Piazza 
Hospital General de Agudos Bernardino Rivadavia, Ciudad deBuenos Aires, Argentina

Los trastornos bipolares (TBP) tienen una prevalencia de por vida de alrededor del 1.0% para el tipo I y del 0.4% en el caso del tipo II. En la mayoría de los pacientes, los episodios depresivos recurrentes en el transcurso de la enfermedad son más frecuentes que los episodios de manía o hipomanía. Además, es frecuente que los síntomas depresivos persistan en el transcurso del tiempo. Se estima que los pacientes con TBP tipo I están sintomáticos alrededor del 70% del tiempo; la depresión estaría presente en aproximadamente las tres cuartas partes del tiempo de enfermedad.
La edad más frecuente de inicio es la tercera década de la vida (es decir entre los 20 y 30 años).
Los TBP están vinculados con menor expectativa de

vida, principalmente debido a su inicio temprano y su cronicidad, además de relacionarse con una gran carga económica. Esta última alude a la utilización y los costos directos de la atención médica, a la perdida de la productividad en el lugar de trabajo, al cuidado de los pacientes y también a otros costos indirectos. De este modo, es fácil inferir que la carga económica de los TBP impacta significativamente en los pacientes, en las familias, en el sistema de salud y en la sociedad.¹
Tradicionalmente, se determinó el impacto que genera el TBP a través de la clínica, según la cantidad de recaídas y de internaciones, y de acuerdo con el grado de reducción de los síntomas, para lo cual se han usado escalas como la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) o la Young Mania Rating Scale (YMRS). Posteriormente, se sugirió la importancia de considerar la recuperación funcional como indicador de respuesta terapéutica, ya que algunos pacientes presentan buena recuperación, aun luego de haber tenido síntomas graves, mientras que otros tienen menor funcionalidad y manifiestan escasa sintomatología.Una evaluación completa debe incluir el estudio de varios dominios conductuales, como el social, el laboral y el educacional, además de la capacidad de vivir de forma independiente; la recuperación funcional significa alcanzar la normalidad en esos dominios. La funcionalidad puede medirse con instrumentos breves, administrados por el médico, como la escala Global Assessment of Functioning (GAF), que asigna puntajes de 0 a 100. También se utilizan el NIMH-LCM, el Life Functioning Questionnaire y el Longitudinal Interval Follow-up Evaluation-Range of Impaired Function Tool, que evalúa el área laboral, las relaciones interpersonales, la recreación y la satisfacción en las actividades realizadas.²
La calidad de vida (CV) se refiere al buen estado del individuo y a la respuesta al tratamiento, y se ha descrito como la percepción individual de la posición frente a la vida, de acuerdo con la cultura y los valores impuestos en ella, y en relación con las metas y expectativas del individuo; la diferencia de este concepto con el de calidad de vida relacionado con la salud (CVRS), es que esta última se refiere específicamente a aquello que es afectado por la enfermedad.Comparada con la evaluación de la funcionalidad, la CV se determina de forma subjetiva mediante la utilización de escalas. El establecimiento de la CV no reemplaza la evaluación de funcionalidad ni de recuperación; esta última se define no solo por la remisión sintomática, sino también por la remisión sindromática y funcional.²
En relación con la lurasidona, es un antipsicótico atípico con elevada afinidad por los receptores D₂, 5-HT₇ y 5-HT_2A (antagonismo), con afinidad moderada por los receptores 5-HT1A (agonismo parcial) y sin afinidad por los receptores H₁ y M₁. Estudios aleatorizados y controlados con placebo demostraron la eficacia de la lurasidona como monoterapia y como terapia adyuvante, en pacientes con depresión bipolar, en combinación con litio o valproato.
Lo que me resultó interesante del estudio Beneficios de la lurasidona sobre la funcionalidad y la productividad en adultos con depresión bipolar*, es que se tiene en cuenta un aspecto olvidado muchas veces en los tratamientos del TBP, la recuperación funcional. Los cambios a largo plazo en los dominios de la SDS referidos en este trabajo aportan evidencia significativa acerca del beneficio en cuanto a la productividad y la funcionalidad, del uso delurasidona en monoterapia. Por lo tanto, se reducirían los costos indirectos en los pacientes con depresión bipolar.
Copyright © SIIC, 2023 Bibiografía
Tercer Consenso Argentino sobre el manejo de los trastornos bipolares. Pimera Parte. VertexRevArgPsiquiatr 33(158):56-57, 2022.
Michalak EE, Murray G, Young AH, Lam RW. Burden of bipolar depression: impact of disorder and medications on quality of life. CNS Drugs 22(5):389-406, 2008.

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Veronica Valverde 
Consultorios privados, CABA, Argentina

En el año 2016, en los Estado Unidos, comenzó a utilizarse la pimavanserina para el tratamiento de los síntomas psicóticos de la enfermedad de Parkinson. La pimavanserina es un agonista inverso selectivo de receptores 5HT 2°, con diferente afinidad por los receptores D2, M1, H1, propiedad que le confiere ventaja frente a los otros antipsicóticos atípicos como quetiapina, olanzapina, risperidona, clozapina, aripiprazol y brexpiprazol, respecto a la ausencia de síntomas extrapiramidales, con menores tasas de complicaciones metabólicas y menores tasa de mortalidad. Entre el año 2016 y 2019 se hizo un estudio comparativo entre 2 grupos de pacientes mayores de 65 años, por un período de 365 días. Un subgrupo, con el uso de antipsicóticos atípicos, y el otro subgrupo con el uso

de la pimavanserina. En este último subgrupo, los pacientes tenían demencia con Parkinson, y otras comorbilidades, y estaban en tratamiento con antiparkinsonianos. Se observó mayor mortalidad, en el subgrupo que usó otros antipsicóticos atípicos. En cuanto a los métodos, se fijaron determinadas condiciones para asegurar la estabilidad de los resultados. Los pacientes debían ser mayores de 65 años, con diagnóstico de demencia y Parkinson, sin uso previo de antipsicóticos, y en el caso de haberlos usado por episodio psicótico, deberían estar suspendidos como mínimo un año antes, de realizarse el estudio; fueron excluidos los pacientes con otros trastornos psicóticos, pacientes jóvenes con Parkinson, aquellos en cuidados paliativos, y los que carecen de enfermedades clínicas.
Los resultados reflejaron menores tasas de hospitalización y mortalidad en el subgrupo de pacientes con demencia bajo tratamiento con pimavanserina, que en los subgrupos que utilizaron otros antipsicóticos atípicos. También las tasas de mortalidad y de hospitalización fueron menores en aquellos subgrupos que tenían demencia como diagnóstico, en comparación con los subgrupos de pacientes con otras patologías psiquiátricas. Está en discusión el uso de otros antipsicóticos atípicos y otras medicaciones psiquiátricas, que estarían en off level, en pacientes con diagnóstico de demencia y Parkinson. Las diferencias entre ambos subgrupos fueron significativas en los primeros 180 días, y pasados los 180 días, fueron mayores, y en los primeros 30 días, no se registraron diferencias. No obstante, el estudio no asegura seguridad de la pimavanserina en comparación con los subgrupos no tratados. La pimavanserina tiene sus limitaciones en factores implicados en la mortalidad, por ejemplo: usos de otros fármacos y de antipsicóticos atípicos, las dosis, la continuidad en el uso de psicofármacos, comorbilidades clínicas, índice de masa corporal, tabaquismo, la dieta, falta de ejercicio e historia familiar. Se observaron menores tasas de mortalidad y hospitalización con el uso de pimavanserina con respecto al uso de otros antipsicóticos atípicos. Esto está garantizado en la población de adultos mayores de 65 años con diagnóstico de demencia y enfermedad de Parkinson con síntomas psicóticos.
Se concluyó que el uso de pimavanserina tiene mejor nivel de evidencia que los otros antipsicóticos, para la población de adultos mayores de 65 años con enfermedad de Parkinson y demencia, con registros de menores tasas de mortalidad.
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Gabriela Pérez 
Sociedad Argentina de Cardiología, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

El manejo sintomático a través de medicamentos recetados comúnmente y el tratamiento farmacológico de los trastornos prevalentes en la vejez (por ejemplo los opioides para el dolor crónico, las benzodiazepinas a corto plazo para la ansiedad y los antipsicóticos para los trastornos del estado de ánimo) puede ser un desafío. El uso de opioides puede provocar estreñimiento, confusión, caídas y fracturas.¹ Las benzodiazepinas también aumentan el riesgo de caídas y fracturas debido a la sedación² o a los efectos adversos en los adultos mayores. Los antipsicóticos facilitan el desarrollo del síndrome metabólico, la discinesia, el parkinsonismo y puede contribuir a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y mortalidad en personas con demencia.³ Existen intereses clínicos y de investigación de tratamientos alternativos que

podrían ser más seguros para los adultos mayores, especialmente aquellos con fragilidad, multimorbilidad o polifarmacia: la investigación sobre el uso de compuestos de cannabis entre adultos mayores está aumentando. Los cambios relacionados con la edad en el sistema cannabinoide endógeno podrían influir en los efectos de las terapias dirigidas al sistema cannabinoide.⁴ En general, el envejecimiento parece resultar en una menor disponibilidad de los sitios de unión del receptor cannabinoide 1 (CB1) dependiendo de la región del cerebro.⁵ Las condiciones de salud comúnmente investigadas con respecto al consumo de cannabis entre adultos mayores incluyen el manejo del dolor,⁶ trastorno del sueño,⁷ estimulación del apetito,⁸ y el manejo de comportamientos de demencia como la agitación.⁹ Los datos de una encuesta de 568 voluntarios mostraron que, para aquellos que comenzaron a consumir cannabis más tarde en la vida, estaba estrechamente relacionado con el propósito medicinal como el control del dolor, la mejora del sueño y para tratar los síntomas de ansiedad y depresión.¹⁰ El 70% de los adultos mayores encuestados, estuvo muy de acuerdo en que el uso de cannabis medicinal era aceptable.¹¹ Entre 2015 y 2019, los estadounidenses mayores mostraron una disminución relativa del 18,8 % en el riesgo percibido.¹²
El sistema endocannabinoide (ECS) es el sistema de neurotransmisor de señalización endógeno más extendido en el cerebro¹³ y consiste, principalmente, en los receptores de cannabinoides CB1 y CB2; ligandos endógenos anandamida (AEA) y 2- araquidonoilglicerol (2-AG); enzimas de síntesis como N-acil fosfatidiletanolamina (NAPE) y diacilglicerol lipasas (DAGL) y enzimas de degradación o recaptación como amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) y monoacilglicerol lipasa (MAGL).¹⁴ Debido a que el ECS está ampliamente presente en el sistema nervioso central, juega un papel esencial en la neurobiología de las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP). Varios enfoques, ya sean ensayos in vitro, modelos animales y estudios clínicos, sugieren que la modulación de ECS puede reducir las proteínas involucradas en la fisiopatología de la EA, como tau y beta-amiloide¹⁵ y la alfa-sinucleína, que forman cuerpos de Lewy en la EP, con aumento de la reactividad de la microglía y los astrocitos, así como la proinflamacion,¹⁶ los marcadores TNF-a, IL-17, IFN-?, iNOS, IL-1ß y NF-?B, que son factores implicados en estas enfermedades, donde la modulación de ECS puede ser un objetivo farmacológico y molecular crítico. Por otra parte, la modulación endocannabinoide puede prevenir el daño mitocondrial, facilitar la homeostasis y disminuir la excitotoxicidad, así como las especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que culmina en la restauración de la memoria y la función cognitiva, prevalentes en las enfermedades mencionadas anteriormente.¹⁷ Además, este sistema y su compleja maquinaria también han participado en eventos de plasticidad sináptica y neurogénesis.¹⁸
Tanto el cannabidiol (CBD) como el tetrahidrocannabinol (THC) tienen objetivos potenciales para efectos terapéuticos en enfermedades neurodegenerativas, ya que pueden modular ECS. El CBD actúa como agonista de los receptores TRPV1, PPAR? y mAChR y como antagonista del receptor GPR55.¹⁹ Se sugiere que este compuesto actúe como un modulador alostérico negativo de los receptores CB1 y CB2. ²⁰ Finalmente, el CBD inhibe la enzima FAAH, con el consiguiente aumento de los niveles de AEA. Los experimentos preclínicos muestran que la activación de CB2 induce un efecto neuroprotector en modelos animales de demencia vascular, más específicamente, el agonismo CB2 reduce el deterioro de la memoria y tamaño del infarto durante la hipoperfusión cerebral y la demencia vascular.²¹ A nivel preclínico, el CBD induce actividad antiamiloidogénica²², antioxidante, antiapoptótico, antiinflamatorio^23,24, y efectos neuroprotectores.²⁵
Estos resultados sugieren que la modulación del sistema endocannabinoide por parte del CBD podría ser una herramienta viable para tratar o incluso prevenir el curso de la EA. En otro enfoque in vivo realizado en cortes de hipocampo de ratón, el CBD mejoró la transmisión sináptica y la potenciación a largo plazo. En los estudios que utilizaron la asociación de CBD y ?9-THC se observó una mejora significativa en la memoria de los ratones transgénicos AßPP/PS1, con mayor eficacia en la asociación CBD y ?9-THC que cuando se administra solo. Los modelos animales de EP, emplean generalmente el uso de neurotoxinas como la 6-hidroxidopamina (6-OHDA) y la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), que promueven la pérdida neuronal dopaminérgica en la sustancia negra, similar a lo que ocurre en los pacientes con la enfermedad. Además, estos fármacos promueven un aumento de los marcadores proinflamatorios, estrés oxidativo y excitotoxicidad. En un modelo de EP tratados con 9-THC en monos, se observó la restauración de las actividades locomotoras casi al nivel previo a la enfermedad.²⁵ La suposición es que este efecto positivo se debe a la expresión elevada de los receptores CB1 en los modelos animales. Aunque pocos estudios han utilizado modelos de EP in vivo con CBD, los hallazgos son prometedores. La administración oral de CBD mejoró el comportamiento en las tareas cognitivas y la locomoción espontánea, además de aumentar los niveles de serotonina y dopamina en la sustancia negra. Simultáneamente con estos hallazgos, el CBD promovió una disminución en los marcadores inflamatorios como TNF-a, IL-1ß e IL-6.
Los cannabinoides que actúan en los sitios de receptores de cannabinoides clásicos (CB1 y CB2) y una variedad de otros sitios de receptores sensibles a cannabinoides (por ejemplo, TRPV1, peroxisome proliferator-activated receptor gamma—PPAR?, dopamina, glutamato, GABA) han demostrado un impacto terapéutico considerable al atenuar signos y síntomas como inflamación, estrés oxidativo, dolor, estrés, trastornos del movimiento (temblores, rigidez, bradicinesia, discinesia inducida por L-DOPA,²⁶) trastornos del estado de ánimo (ansiedad, depresión) e insomnio.²⁷ Los efectos adversos, como cambios en la cognición, ataxia, habilidades motoras, disforia y dependencia, suelen depender de la dosis de THC.^28,29 Pocos estudios fueron estudios controlados aleatorios doble ciego y la evidencia actual no respalda un alto nivel de recomendación para el uso de cannabis. El uso de CBD también mostró resultados prometedores, aunque con muestras pequeñas con un seguimiento corto, y casi toda la evidencia proviene del mismo grupo de investigación de Brasil. Según nuestro concepto y experiencia, los cannabinoides nunca deben considerarse como un tratamiento de primera línea, sino que podrían aplicarse a situaciones específicas vistas en la práctica clínica o como una terapia adyuvante con tratamientos de primera o segunda línea para trastornos neuropsiquiátricos de la vejez, ya que las respuestas a las preguntas relacionadas con la seguridad, la eficacia, la biodisponibilidad y la duración del uso se representan a partir de pequeños ensayos clínicos, cohortes y estudios transversales. Este es un problema importante al considerar los cannabinoides para adultos mayores. Los trastornos como la EA y la EP suponen una gran carga para los pacientes, los familiares y los cuidadores; a menudo se asocian con sintomatología resistente después de implementar las recomendaciones de tratamiento de primera o segunda línea. Por otra parte, la evidencia de los ensayos clínicos frecuentemente sobreselecciona a estos pacientes, lo que no siempre es un reflejo de los casos del mundo real que exigen tratamientos alternativos para la mejora de los síntomas o la calidad de vida del paciente y de su familia. Los cannabinoides son candidatos potenciales debido a su evidencia pre clínica positiva emergente y su perfil de seguridad favorable en comparación con los medicamentos psicotrópicos, por ejemplo. Dado que los cannabinoides no están exentos de efectos adversos y pueden producir reacciones secundarias a su prescripción, los estudios farmacológicos son fundamentales. Para mitigar el riesgo de eventos adversos siempre la recomendación de comenzar con una dosis baja y un régimen de titulación lento. Sin embargo, falta evidencia de ensayos clínicos de alto nivel, por lo que estos compuestos nunca deben usarse como terapias de primera o segunda línea. Su uso debe restringirse al tratamiento adyuvante off label después de que se implementen las recomendaciones aprobadas con evidencia de alto nivel. Se necesitan con urgencia estudios farmacológicos, especialmente dedicados a la eficacia y seguridad de los cannabinoides en personas mayores. Se requieren ensayos controlados con diseños longitudinales y muestras más grandes para examinar la eficacia a largo plazo de estos fármacos en la demencia, la EA y la EP. En general, los compuestos de cannabinoides se toleran bien y parecen ser más seguros que la mayoría de los medicamentos psicotrópicos, pero dada la vulnerabilidad de los pacientes con demencia, requieren un control adecuado por parte del médico. En un nivel de prescripción de cannabinoides para personas mayores, se debe seguir un principio geriátrico de prescripción de comenzar con dosis bajas con una titulación más lenta.
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Agustina M. Marconi 
University of Wisconsin-Madison, Madison, EE.UU.

El consumo de alcohol es un problema de salud pública a nivel global. En todo el mundo, 3 millones de muertes cada año son consecuencia del consumo excesivo de alcohol. En general, el 5.1 % de la carga mundial de enfermedades y lesiones es atribuible al alcohol, medido en años de vida ajustados en función de la discapacidad (DALYs).¹ El trastorno por abuso de alcohol (TAA) es un trastorno muy frecuente en la población general, con un prevalencia de vida de alrededor del 30%.²
Las personas con TAA tienen un control insuficiente sobre su consumo de alcohol y exhiben un patrón de consumo de alcohol crónico, excesivo y, que en muchas ocasiones, va en aumento a pesar de las consecuencias perjudiciales significativas para su

salud en general, la vida de sus familiares y amigos, y para la sociedad en general.³
Por otra parte, se estima que el 25 % de la población mundial son diagnosticados con uno o más trastornos mentales o del comportamiento a lo largo de su vida.⁴ Entre estos, la Organización Mundial de la Salud (OMS) encontró una prevalencia de vida del trastorno por estrés postraumático (TEPT) para población general en países de ingresos medianos altos y medianos bajos de 2.3% y 2.1% respectivamente.⁵ En subgrupos particularmente expuestos a situaciones de potencial stres, como los militares, la prevalencia de vida asciende al 7.7% % al 1.,0 %.⁶ Respecto de la depresión, estadísticas globales muestran una prevalencia de vida del 5% en adultos.⁷ En Estados Unidos, por otra parte, asciende a 20.6%.⁸
La literatura internacional muestra que en los pacientes con depresión y/ o TEPT, el consumo problemático de alcohol co-ocurre.⁹ Debido a la fuerte evidencia de esta coexistencia, los profesionales de la salud buscan tratamientos farmacológicos efectivos para estas comorbilidades en conjunto. Sin embargo, la evidencia respecto al éxito del tratamiento farmacológico para estas condiciones de salud asociadas es disímil. Una revisión del tratamiento farmacológico para los pacientes con TAA y TEPT realizada en 2014, mostró resultados no concluyentes. Sin embargo, destacó opciones de tratamiento prometedoras como el uso del anticonvulsivante topiramato y el antihipertensivo prazosina.¹⁰ Otros estudios randomizados compararon el uso del inhibidor de la recaptación de serotonina, paroxetina, y el inhibidor de la recaptación de norepinefrina, desipramina. También evaluó la eficacia complementaria del uso de naltrexona, utilizada habitualmente para el tratamiento de TAA, en relación con el placebo. La paroxetina no mostró mayor eficacia sobre la desipramina para el tratamiento de los síntomas del TEPT. Sin embargo, la desipramina fue superior a la paroxetina con respecto a los resultados del consumo de alcohol. La naltrexona redujo el deseo de consumo de alcohol o craving en relación con el placebo, pero no demostró ninguna ventaja sobre los resultados del consumo de alcohol en sí. Aunque los inhibidores de la captación de serotonina son los únicos medicamentos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del TEPT, el estudio actual sugiere que los inhibidores de la captación de norepinefrina pueden presentar ventajas clínicas al tratar a los veteranos varones con TEPT y TAA. Sin embargo, la naltrexona no mostró evidencia de eficacia en la población estudiada.¹¹ Estos últimos resultados van en línea con el artículo revisado, en donde Na et. al, reportaron que en sujetos con TEPT y TAA, la desipramina podría ser ventajosa en los resultados del consumo de alcohol. Con respecto a los deseos de consumo de alcohol, la naltrexona mostró superioridad sobre el placebo, y esta diferencia tuvo relación con la respuesta del grupo de TEPT.¹²
Respecto de los trastornos concurrentes de depresión y TAA, la literatura describe que el disulfiram se asoció con la mejor eficacia para lograr la abstinencia al alcohol. También describieron a anticonvulsivantes como el topiramato, con resultados superiores en cuanto a resultados favorables en el consumo de alcohol.^13,14
El artículo revisado presenta evidencia preliminar sobre combinaciones farmacológicas favorables para las diferentes combinaciones de los 3 trastornos concurrentes. Sin embargo, también deja en claro la necesidad de mayor evidencia en sobre la temática, para lograr consenso científico. La literatura sobre el tratamiento eficaz con medicamentos aprobados para tratar pacientes con estas comorbilidades es limitada y no concluyente. La revisión bibliográfica realizada para el presente comentario muestra que a pesar de la amplia disponibilidad de medicamentos basados en evidencia para el tratamiento del TAA, la depresión y el TEPT, claramente se necesitan resultados más sólidos sobre el tratamiento para estas condiciones cuando se presentan en forma concomitante. La consideración de la heterogeneidad de los trastornos y las diferencias clave en diferentes subgrupos (población general versus población altamente expuesta como refugiados, militares, etc.) pueden ayudar a desarrollar tratamientos más específicos y personalizados para mejorar los resultados para cada subgrupo.
A modo de conclusión, si bien el presente artículo presenta algunas alternativas terapéuticas prometedoras para el tratamiento farmacológico de las condiciones antes mencionadas, existe una clara necesidad de estudios sistemáticos y rigurosos de tratamientos farmacológicos, conductuales y alternativos y la combinación de todos ellos, para pacientes con diagnósticos duales de TEPT/Depresión y TAA. Copyright © SIIC, 2023 Referencia Bibliográfica
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