Autor del comentario
Jose Antonio Gomez Maidana 
Coordinador de la Unidad de Medicina Fetal, Hospital Regional Río Gallegos, Río Gallegos, Argentina

Cerca del 30% de las mujeres en edad reproductiva en todo el mundo tienen anemia, y por lo menos la mitad de estos casos se debería a anemia por deficiencia de hierro (ADH). La prevalencia de esta anemia llega hasta el 50% en mujeres sin aporte suplementario de hierro, pero puede alcanzar valores del 25%, inclusive en mujeres con este aporte.  Los requerimientos de hierro aumentan durante el embarazo debido a la demanda de la madre y el feto, lo que genera riesgo de aparición de ADH. Este cuadro se asocia con mayor riesgo de parto prematuro, bajo peso al nacer, restricción del crecimiento fetal y aumento en la mortalidad materna y neonatal. La ADH suele ser tratada con suplementos orales de hierro.

Sin embargo, estos tienen efectos adversos gastrointestinales como náuseas, vómitos y constipación, por lo que suelen ser discontinuados de forma frecuente. La carboximaltosa férrica (CMF) es una formulación de hierro libre de dextranos que permite administrar de forma rápida y semanal altas dosis de este nutriente. Ha sido aprobada para el tratamiento de la DH por las autoridades regulatorias europeas en 2007, por la Food and DrugA dministration de los EE.UU. (FDA) en 2013 y por la FDA coreana en 2010.
El estudio FER-ASAP fue un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego y de fase 2b, realizado en numerosos países, Corea entre ellos. Las participantes recibieron dosis de CMF de 1000 mg a 1500 mg por vía intravenosa o sulfato ferroso (SF) oral en dosis de 200 mg diarios. La dosificación de CMF fueron estratificados de acuerdo con el peso corporal previo al embarazo y con los niveles de Hb; la administración cesó a la semana 3 en este caso. Las pacientes tratadas con SF tuvieron una duración de tratamiento de 12 semanas.
 Para este análisis post hoc se incorporaron a las embarazadas mayores de 18 años que se encontraban entre la semana 16 y 33 del embarazo, con niveles de ferritina sérica menores de 20 ng/ml y ADH definida como un nivel de Hb entre 8 y 10.4 g/dl entre las semanas 16 y 26, o menor de 11 g/dl entre las semanas 27 y 33. El criterio de valoración principal fue comparar la eficacia de la CMF intravenosa con el SF oral para el tratamiento de la ADH desde el inicio del estudio hasta la semana 3. De las 252 pacientes embarazadas en el estudio original, 90 eran coreanas y fueron tratadas con CMF y SF (46 y 44, respectivamente) en 9 centros, entre 2010 y 2014.  En las mujeres coreanas embarazadas, el nivel de Hb se incrementó a lo largo del período de estudio en ambos grupos, aunque las mujeres tratadas con CMF tuvieron mejoras superiores desde el inicio hasta la semana 3, en comparación con las tratadas con SF, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.848). Sin embargo, los cambios fueron superiores a lo largo del tiempo. Además, se encontró que las tratadas con CMF tuvieron mayores probabilidades de corregir su anemia que las tratadas con SF (93.3% contra 85.7%, p = 0.304). El análisis comparativo de parámetros hematológicos demostró mayores incrementos en la ferritina sérica en cada visita para las pacientes tratadas con CMF.
Sobre la base de los resultados de este análisis de subgrupo de embarazadas coreanas con ADH durante las últimas etapas del embarazo, se demuestra que la Hb tiene mayores incrementos luego de la administración de CMF comparado con el SF, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa a la semana 3. Respecto de los  criterios de valoración secundarios, hubo mejoras en la ferritina sérica, el TSAT y el receptor de transferrina sérica en las pacientes tratadas con CMF, en comparación con el SF, así como en la calidad de vida.
En conclusión, la CMF es una alternativa eficaz y rápida para el tratamiento de la ADH en pacientes coreanas con embarazos avanzados. Además, se observaron menos eventos adversos y mejoras significativas en la calidad de vida. En pacientes que no pueden tolerar el hierro oral o tienen un período muy corto para corregir la ADH (esto es, antes del parto), la CMF podría ser una alternativa para la corrección de la anemia, con un perfil de seguridad similar al del hierro oral.

Autor del comentario
Diana Patricia Mejía Benítez 
Profesional independiente, Francia

El principal aporte de este estudio radica en que la ingesta de hierro, a través de la dieta, no está forzosamente asociada a los depósitos del mismo en sangre, ya que la mayoría de las mujeres que mostraron depósitos normales (un alto porcentaje) no alcanzaron la recomendación diaria de hierro, según sus registros. Dicho hallazgo da pauta a la implementación de nuevos estudios para explorar las posibles razones y su asociación con el estado nutricional del hierro. Sin embargo, queda un vacío importante de información respecto a la composición de la alimentación, ya que entre los resultados se muestra que las mujeres que presentaron una dieta adecuada reportaron de manera significativa un mayor consumo de hierro y una cifra mayor dehematocritoen sangre. Es

aquí donde se hace un cuestionamiento importante: ¿Qué tipo de dieta reporta este grupo de mujeres? El estudio no aborda de manera profunda el tipo de alimentos y su frecuencia de consumo, lo cual deja muchas interrogantes en el aire, descartando así la posibilidad de evaluar aspectos de la dieta que pudieran estar contribuyendo a un mejor estado nutricional del hierro y el tipo de alimentos que estén relacionados con su biodisponibilidad (alto o bajo valor biológico) así como otros componentes que pudieran alterar su absorción (el mismo artículo hace hincapié en los fitatos, los polifenoles y la deficiencia en el consumo de vitamina C). Estos pudieran ser datos valiosos para complementar el estudio y poder asociar el tipo alimentación con el estado nutricional del hierro y no únicamente asociarlo a la ingesta reportada.
En lo que respectaa la encuesta de tendencia de consumo cuantificada (ETCC) se sugiere integrar el grupo de productos ultra-procesados de acuerdo al Sistema NOVA de la Organización Mundial de la Salud y la Organización Panamericana de Salud, el cual clasifica los alimentos según su naturaleza y el grado de procesamiento. Los productos ultra procesados son formulaciones industriales elaboradas a partir de sustancias derivadas de los alimentos o sintetizadas de otras fuentes orgánicas. La mayoría de estos productos contienen pocos alimentos enteros o ninguno, de ahí la importancia de analizar su consumo ya que se ha visto que el ingerirlos de manera recurrente, su elevada densidad energética desplaza a la nutrimental, perdiendo la oportunidad de ingerir micronutrimentos importantes, en este caso, el hierro. Un ejemplo claro son la carnes procesadas (embutidos), las cuales generalmente son elaboradas a partir de subproductos de la producción de carne (sangre, hígado, grasa, vísceras y en el peor de los casos, almidón) a los que se les añaden nitritos, nitratos, dioxinas, hidrocarburos aromáticos, colorantes y saborizantes. Estos componentes más el uso de “carne falsa” (almidón en salchichas para dar textura, por ejemplo) disminuyen la calidad nutricional de la dieta y la oportunidad de ingerir las cantidades recomendadas de hierro. Esto pudiera ser a manera de recomendación general para futuros estudios.
Por otro lado, el estudio pone de manifiesto que una buena proporción de mujeres en edad fértil no cumple con las recomendaciones de consumo de hierro aun cuando tienen ventajas como una escolaridad alta, un nivel socioeconómico elevado y eventualmente acceso a una alimentación adecuada así como a buenas condiciones de higiene y servicios de salud. Hecho que ocurre de manera contraria en mujeres en situación de pobreza o precariedad, en donde hay malnutrición, falta de higiene, presencia constate de infecciones y pocos servicios de salud de primer y segundo nivel. Esto quiere decir que tanto el estado de nutrición en general como el comportamiento alimentario son variables que definitivamente se asociarán al contexto socioeconómico y a las condiciones de vida. Por lo tanto, sería bueno cuestionarse por qué un grupo de mujeres con preparación escolar a nivel universitario tiene deficiencias nutricionales, hecho que podría estar asociado a la falta de educación nutricional, falta de tiempo para comer sanamente, estrés, fatiga y otros problemas típicos de zonas urbanas y estratos socioeconómicos elevados.
Así mismo, se considera que faltaron evaluar otros factores asociados al estado de nutrición del hierro, como la composición corporal (principalmente la cantidad tejido adiposo), la actividad física, el consumo de alcohol o tabaco, la presencia de enfermedades asociadas a la menstruación abundante (endometriosis, adenomiosis o síndrome de ovario poliquístico), el uso de anticonceptivos y la presencia de alguna patología gastrointestinal. La muestra fue muy pequeña como para poder establecer diferencias significativas entre dichas variables. Quizá haría falta diseñar un estudio con una muestra más grande, que también aborde estas variables para poder explicar por qué aun con una dieta suficiente en hierro, se tienen bajos depósitos de este micronutrimento en sangre (como fue el caso de algunas mujeres).
Como comentario final, faltó citar estudios similares para comparar los resultados e intentar determinar por qué no hay una asociación directamente proporcional entre la ingesta de hierro y sus depósitos en sangre. Estudios como éste dan pauta a la exploración de nuevas variables que pudieran estar relacionadas al estado de nutrición del hierro en mujeres en edad reproductiva, ya que una ingesta adecuada parece no ser un indicador determinante.

Autor del comentario
Alba Güerci 
Investigador Científico - Profesor, IGEVET-CONICET-CCT La Plata - Universidad Nacional de La Plata, Buenos Aires, Argentina

El presente artículo nos permite apreciar los avances moleculares significativos de nuestra era, así como reflexionar sobre la interacción con el asesoramiento genético, considerado en la actualidad como un estándar de cuidado clínico.
La medicina personalizada constituye un hito trascendental tanto para el diagnóstico como para el tratamiento del cáncer. En la era de la genómica, la identidad de una estirpe tumoral, como del acervo hereditario del paciente, facilita más allá de una diagnosis precisa, la posibilidad de una terapia ajustada a la respuesta de cada individuo. En tal sentido, la medicina de precisión permite planificar el tratamiento óptimo, aumentando su eficacia, y mejorando así el pronóstico.
Dentro de este contexto es de interés determinar la presencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2,

relacionados con síndromes hereditarios de cáncer de mama y ovario, entre otros. A pesar de su significancia, la mayoría de las sociedades médicas recomiendan este testeo genético, que no se realiza con la debida frecuencia y por esta razón, las oportunidades de concientización son trascendentales. La detección de estas mutaciones es sustancial para mujeres diagnosticadas con cáncer de ovario o tempranamente con cáncer de mama, o en aquellas que lo padecen por segunda vez, o presenten ascendencia judía asquenazí. También sería interesante testear a personas que tienen en su familia, varios casos cercanos de cáncer de mama (principalmente en personas jóvenes y también en hombres), ovario, páncreas o próstata.
Esta determinación ayuda a establecer medidas preventivas y de seguimiento más adecuadas tanto para la paciente como para su familia, y evaluar las implicancias pronósticas y terapéuticas. Por ejemplo, las portadoras de una mutación germinal en BRCA1/2 tienen mejor pronóstico y respuesta al tratamiento con derivados de platino. Por otra parte, en pacientes “curadas” en seguimiento, es importante la prevención de otros tumores tanto en ella como sus familiares. Bajo estos términos, en casos sospechosos de cáncer hereditario, la derivación para asesoramiento genético es oportuna y se aconseja que toda institución oncológica cuente con profesionales idóneos para la interpretación del cuadro clínico y manejo más adecuado del paciente. El asesoramiento permite comprender mejor las implicancias de estas pruebas, tanto para el paciente como para otros integrantes de la familia.
De esta manera, con una simple muestra de sangre, cuando hay un familiar con una mutación BRCA conocida, podría sondearse específicamente esa variante. Si no hay razón para sospechar un cambio concreto, es probable que las pruebas busquen varias mutaciones diferentes que presentan estos genes. En el caso particular de los individuos de ascendencia judía asquenazí, pueden rastrearse algunas mutaciones que se observan más frecuentemente en ellos (panel asquenazí) y afinar la búsqueda. No obstante, también hay que tener presente que, si bien las variantes patogénicas en los BRCA son frecuentes en gran parte de estos tumores hereditarios, cuando no son detectadas en casos donde hay antecedentes singulares, podría considerarse el sondeo en otros genes de interés como ATM, PTEN, y TP53, entre otros. Así, es cardinal prescribir el estudio de manera certera, especificando las técnicas adecuadas para abordaje completo de los genes. Por ejemplo: secuenciación completa para genes BRCA 1 y 2 y grandes rearreglos por MLPA (multiplex ligation probe amplification), herramienta complementaria para la detección decambios (deleciones/inserciones) que no detectan con secuenciación.
Finalmente y por lo expuesto, es importante destacar que si bien hay pruebas genéticas disponibles para el público, sólo identifican un pequeño número de mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2. Un resultado negativo podría enmascarar una mutación BRCA diferente y una interpretación errónea del riesgo. Una razón más para remarcar el acompañamiento idóneo y contenido del paciente mediante los comités de asesoramiento genético.

Autor del comentario
José Antonio Gómez Maidana 
Coordinador de la Unidad de Medicina Fetal, Hospital Regional Río Gallegos, Río Gallegos, Argentina

En un estudio retrospectivo reciente con embarazadas que dieron a luz en un único centro de salud no se encontraron asociaciones entre COVID-19 y el parámetro integrado por el parto pretérmino, la preeclampsia grave o el parto por cesárea. Sin embargo, el 95% de las enfermas tenía enfermedad asintomática o COVID-19 leve, de modo que se desconoce si la evolución clínica perinatal difiere según la gravedad de COVID-19. La red Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) Maternal-Fetal Medicine Units (MFMU) abarca 12 centros con más de 30 hospitales académicos y comunitarios separados. En conjunto, la población asistida en estos centros es representativa de la totalidad de la población de los Estados Unidos. En todos los centros, las embarazadas son sometidas a

prueba diagnóstica para la detección de infección por Coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute RespiratorySyndrome [SARS-CoV-2). El objetivo del presente estudio fue describir la gravedad de COVID-19 en una cohorte amplia y variada de embarazadas y comparar la evolución perinatal según la gravedad de la enfermedad.
Para el estudio observacional de cohorte se incluyeron todas las pacientes con embarazo único e infección confirmada por SARS-CoV-2 que dieron a luz en 1 de 33 hospitales de los Estados Unidos en 14 estados, entre 1 de marzo y 31 de julio de 2020. La gravedad de la enfermedad se clasificó según los criterios de los National Institutes of Health. Se analizaron variables de evolución materna, fetal y neonatal.
Fueron estudiadas 1219 pacientes: 47% con enfermedad asintomática, 27% con COVID-19 leve, 14% con COVID-19 moderada, 8% con COVID-19 grave y 4%. La frecuencia de mortalidad perinatal o de resultados positivos para SARS-CoV-2 en neonatos no difirió según la gravedad de la enfermedad. La evolución perinatal adversa fue más común entre las pacientes con enfermedad más grave, incluido un 6% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 2% a 11%) de incidencia de tromboembolismo venoso entre las pacientes con enfermedad grave y muy grave. En los análisis ajustados, COVID-19 grave o muy grave se asoció con riesgo aumentado de parto por cesárea (59.6%, en comparación con 34.0%, adjusted relative risk [aRR] de 1.57, IC 95%: 1.30 a 1.90), trastornos hipertensivos de la gestación (40.4%, respecto de 18.8%, aRR de 1.61, IC 95%: 1.18 a 2.20), y parto pretérmino (41.8%, en comparación con 11.9%, aRR de 3.53, IC 95%: 2.42 a 5.14), respecto de las pacientes con COVID-19 asintomática.  Los resultados del presente estudio de población indican que en comparación con las embarazadas con infección asintomática por SARS-CoV-2, las pacientes con COVID-19 grave o muy grave tienen riesgo aumentado de complicaciones perinatales. Sería importante ampliar el siguiente estudio con la inclusión de hospitales y centros de atención en otros países. A medida que pasa el tiempo y se originan nuevas variantes del virus, nuevas investigaciones enfocan sus resultados en dilucidar las complicaciones del Binomio Materno/Fetal, así como se ha descubierto la “Placentitis por SARS-COV-2 y el resultado del embarazo: una experiencia multicéntrica durante las ondas Alfa y Delta tempranas de la pandemia de coronavirus en Inglaterra”. Sophie Stenton y col.