Autor del comentario
Beatriz Benítez Rodríguez⁽¹⁾ Eduardo Insignares Serrano<sup>(2)  

(1)</sup> Hospital Universitario "Virgen Macarena", Sevilla, España
⁽²⁾ Ministerio de Defensa, Sevilla, España

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedad crónica en la que los pacientes tienen más riesgo de padecer, no sólo neoplasias del tubo digestivo por la inflamación persistente del mismo, sino también de neoplasias extraintestinales secundarias tanto a las manifestaciones extraintestinales como al tratamiento inmunosupresor pautado, ya que, aunque el tratamiento inmunosupresor aporta numerosos beneficios, también tiene asociados determinados efectos adversos, algunos más relacionados con su uso a corto plazo, como son la reactivación de la tuberculosis y la aparición de infecciones graves y, otrosmás asociados a su uso prologado, como determinados tumores, tanto intestinales como extraintestinales.
De entre los tumores extraintestinales asociados a la EII destacan por su incidencia el cáncer de piel, los síndromes mieloproliferativos, el cáncer, los tumores cervicouterinos y

los tumores neuroendocrinos.¹
El creciente uso de los tratamientos inmunosupresores, desde Infliximab en la década de los 90, hasta las últimas moléculas actuales y las que están en desarrollo, ha permitido cambiar el curso de la enfermedad, siendo cada vez más extendido su uso precoz y por periodos de tiempo más prolongados, con una terapia enfocada en treat to target, pero siempre con la precaución del posible desarrollo de infecciones y neoplasias.
Entre los factores asociados al desarrollo de neoplasias en la EII están la edad de diagnóstico de la enfermedadmenor de 40 años, los años de evolución de la enfermedad, el tabaco, la exposición solar y la existencia de manifestaciones extraintestinales.
De todas formas la incidencia de neoplasias es baja, por lo que este riesgo de desarrollo de tumores no debe de limitar el uso de inmunosupresores en la EII, dado los grandes beneficios que aporta su uso, siendo más importante el conocer qué tipo de tumores existen y actuar en consecuencia con el fin de disminuir su riesgo. Repasando uno a uno los tumores extraintestinales más frecuentes en los pacientes con EII destacan: Síndromes mielodisplásicos: la Leucemia Mieloide Crónica es más frecuente en pacientes con colitis ulcerosa, con un riesgo relativo de 1,5 a 2,916, sobre todo en pacientes que han recibido tiopurínicos, por lo que se aconseja que en los pacientes que reciban tiopurínicos se tenga en cuenta el posible desarrollo de de enfermedades mielodisplásicas.²
El riesgo de linfoma se ha comprobado asociado al uso concomitante de tiopurinas y terapia anti-TNFa.²
Tumores de piel: aún no está aclarado el uso de inmunosupresores y el riesgo de tumores de la piel, pero diferentes estudios han demostrado la neoplasia de piel no melanoma como la neoplasia más frecuentemente hallada en estos pacientes.³
Tumores de la piel no melánicos (carcinoma basocelular y espinocelular): son frecuentes en el caso de pacientes con uso concomitantes de tiopurínicos e inmunosupresores, existe asociación directa con la exposición solar, siendo aconsejable evitar la exposición al sol así como el uso de protección solar total y valoración por undermatólogo en caso de duda.²
Melanomas y nevusmelanocítico benigno: el riesgo, aumentado por 3, está asociado al uso de terapia anti-TNFa.⁴ El mecanismo parece ser por la relación entre la administración de anti-TNF y la proliferación melanocítica tanto benigna como maligna. Y aunque el papel exacto de estos fármacos en la tumorogénesis no está todavía aclarado se recomienda a los pacientes que reciben tratamiento biológico la vigilancia de nuevas lesiones pigmentadas o cambios en nevus preexistentes para aclarar su etiología y, en caso de duda, valorar su exéresis para su estudio histológico.
Linfoma cutáneo: es un tumor extremadamente raro también asociado al uso de anti-TNF, generalmente de células T. En general, tienen mejor pronóstico que otros linfomas, habiéndose incluso descrito casos de regresión tras la retirada del anti-TNF.⁵
Tumores cervicouterinos: con respecto a este riesgo, según los estudios, es controvertido, ya que mientras que algunos autores sugieren un aumento de neoplasia de cérvix, observando en pacientes femeninas en tratamiento con inmunosupresores la existencia de frotis cervical alterado tras seis meses de tratramiento,⁶ en otros estudios no existen diferencias significativamente estadísticas al compararlo con un grupo sin EII.⁷ Lo que sí es factible es que el uso de inmunosupresores o las propias alteraciones inmunológicas en las pacientes con EII conlleve a un déficit en la capacidad de eliminar el virus papiloma humano y con ello un mayor riesgo de neoplasia cervical.⁸
Para evitarlo sería aconsejable que las pacientes con EII mantengan controles cervicales periódicos citológicos y se le aconseje vacunación entre los 9 y 26 años antes de inicio de la actividad sexual.
Tumores neuroendocrinos: estos tumores se subdividen en tumores neuroendocrinos bien diferenciados, carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados y carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados. Los tumores neuroendocrinos bien diferenciados y los carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados se incluyen dentro del término de tumores carcinoides. En la enfermedad de Crohn el riesgo de padecer un tumor carcinoide es 14,9 veces mayor en relación a la población general, esto podría estar ocasionado por la estimulación de las células neuroendocrinas por las citosinas proinflamatorias, provocando la proliferación e inducción de tumores carcinoides tras, al menos, 10 años de evolución de la EII.⁹
Por otro lado, las neoplasias neuroendocrinas no carcinoides, que se observan en zonas de mucosa inflamada, podrían estar ocasionadas por el desarrollo de displasia pancelular afectando a las células epiteliales, las células de Paneth, las células caliciformes y células neuroendocrinas., aunque no existen estudios que demuestren esta asociación.   En conclusión, a pesar de que el riesgo de neoplasias está aumentado en los pacientes con EII que están en tratamiento con inmunosupresores (en comparación con la población general), los beneficios aportados por dicha terapia, así como la baja incidencia de estas neoplasias en ellos, hace que su uso no se limite y la tendencia de inversión de la pirámide de tratamiento (up-down) siga en auge. Lo primordial en este tipo de pacientes es la prevención primaria y secundaria en caso de que aparezca algún signo o síntoma que nos haga sospechar la aparición de una neoplasia. Es fundamental, por ello, que el personal sanitario encargado de las unidades de EII estén formados y actualizados en la prevención y manejo de este tipo de neoplasias, para una vigilancia óptima de las mismas. Bibliografía: Algaba A, Guerra I, Castan~o A, De la Poza G, Castellano VM, Lo´pez M, et al. Risk of cancer, with special reference to extra-intestinal malignancies, in patients with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2013; 19: 9359-65. Lo´pez A, Mounier M, Bouvier AM, Carrat F, Maynadie´ M, Beaugerie L, et al. Increased risk of acute myeloid leukemias and myelodysplastic syndromes in patients who received thiopurine treatment for Inflammatory Bowel Disease. ClinGastroenterolHepatol 2014; 12: 1324-9. Einstein MH, Schiller JT, Viscidi RP, Strickler HD, Coursaget P, Tan T, et al. Clinician ´s guide to human papillomavirus immunology: knows and unknows. Lancet Infect 2009; 9:347-56. Long MD, Martin CF, Pipkin CA, Herfarth HH, Sandler RS, Kappelman MD. Risk of melanoma and nonmela- noma skin cancer among patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2012; 143: 390-99.e1. S. Lourari, S. Prey, C. Livideanu, B. Jamard, L. Lamant, A. Cantagrel, et al.Cutaneous T-cell lymphoma following treatment of rheumatoid arthritis with tumour necrosis factor-alpha blocking agents: two cases.J Eur Acad DermatolVenereol, 23 (2009), pp. 967-968 Kane S, Khatibi B, Reddy D. Higher incidence of ab- normal Pap smears in women with inflammatory bowel disease. AmJ Gastroenterol 2008; 103: 631-6. 29. Lees CW, Critchley J, Chee N, Beez T, Gailer RE, Wi- lliams AR, et al. Lack of association between cervical dysplasia and IBD: a large case-control study. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 1621-9. Einstein MH, Schiller JT, Viscidi RP, Strickler HD, Coursaget P, Tan T, et al. Clinician ´s guide to human papillomavirus immunology: knows and unknows. Lancet Infect 2009; 9: 347-56. Samlani-Sebbane Z, Ghraba S, Narjis Y, Rabbani K, Diffaa A, Krati K, et al. Coexistence de tumeur et maladie de Crohn ilealcarcinoid: une nouvellleobservation. Acta Endosc.2012; 42: 194-196

Autor del comentario
Esteban Hamilton Berti 
Médico Especialista en Hipertensión Arterial, Hospital Universitario de Caracas, Caracas, Venezuela

Revisando el trabajo Entrenamiento Físico y Rehabilitación en la Hipertensión Pulmonar Crónica Tromboembólica, que es una revisión sistemática y metanálisis sobre hipertensión pulmonar crónica tromboembólica, no estoy de acuerdo con las conclusiones que en el mismo se establecen; ya que se llega a la conclusión que el entrenamiento físico y rehabilitación mejoran las condiciones de salud en los pacientes con dicha enfermedad crónica. Esta aseveración no sería completamente cierta. La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica que se caracteriza por ser de manejo terapéutico múltiple y no solo con entrenamiento físico y rehabilitación. El tratamiento de elección para la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica es la endarterectomía o la angioplastia con balón. Cuando los pacientes son inoperables o el tromboembolismo es persistente, se utilizan varios tratamientos

médicos que mencionamos a continuación como: inhibidores de la fosfodiesterasas tipo 5, estimuladores de la guanidilciclasa soluble, análogos de la prostaciclina y antagonistas de los receptores de endotelina. En los diversos estudios clínicos realizados con dichos medicamentos se tomaron como parámetros de mejoría clínica, la prueba de caminata de 6 minutos (PC6M), velocidad máxima de oxigeno (VO2 max), proHormona de péptido natriurético cerebral N terminal (proPNC NT), resistencia vascular pulmonar (RVP) y calidad de vida. Estos valores serían los mismos parámetros que se toman en cuenta en el trabajo de revisión sistemática y metanálisis, para concluir que hay mejoría de los pacientes con entrenamiento físico y rehabilitación. En el estudio realizado con el inhibidor de fosfodiesterasa tipo5 se uso el sildenafil entre los años 2004 y 2007, se comparó sildenafil y placebo por 12 semanas para determinar cambios en el PC6M, proPNC NT, RVP y calidad de vida, luego se continuo por 12 meses solo con sildenafil. A las 12 semanas no hubo diferencias significativas, pero a los 12 meses hubo una mejoría en PC6M proPNC NT RPV y calidad de vida. En el estudio CHEST1 se uso un estimulador de la guanidilciclasa, el riociguat. En este estudio se buscaron los mismos parámetros que el estudio anterior, comparando riociguat con placebo. Buscando cambios en el PC6M, proPNC NT y RPV a las 16 semanas. A la semana 16 el riociguat mejoro el PC6M en +46 m (95%CI 25ª 67; p< 0.001) el riociguat mejoró varios parámetros como proPNC NT, RPV, presión arterial media pulmonar e índice cardiaco. El riociguat está aprobado en Estados Unidos y Europa como medicamento para mejorar la capacidad de ejercicio en adultos, con hipertensión pulmonar crónica tromboembólica. Ya sea con pacientes inoperables o con tromboembolismo persistente. En el estudio MERIT 1 realizado entre los años 2014 y 2016 se utilizó un antagonista de los receptores de endotelina, el macitentam. En este estudio se comparo con placebo durante 24 semanas el efecto en el PC6M fue de +34m, el efecto en la RPV fue de 0,84 (95% CI: 0.70 a 0.99; P=?0.041). Aunque el macitentam hasta ahora no ha sido aprobado para mejorar la capacidad de ejercicio en Estados Unidos ni en Europa. En el estudio CTREPH se utilizó un análogo de la prostaciclina como el treprostinil. Este estudio con treprostinil fue realizado entre 2009 y 2016 con 105 pacientes, el efecto en el PC6M fue de +40,7 m (95%CI 15,9 a 65,5; P= 0,0016). La formula de treprostinil en infusión intravenosa fue aprobada en Europa, para mejorar la capacidad de ejercicio en pacientes con tromboembolismo inoperable o persistente posterior a tratamiento quirúrgico, aunque no ha sido aprobado en Estados Unidos todavía. Por lo anteriormente expuesto se puede llegar a la conclusión que para mejorar la hipertensión pulmonar crónica tromboembólica no se amerita entrenamiento físico y rehabilitación solo, sino una combinación de tratamiento quirúrgico en primera instancia, si persiste en tromboembolismo o si es inoperable, se utilizan diferentes medicamentos para mejorar la capacidad de ejercicio, adicionalmente se utiliza la actividad física y rehabilitación. Pero concluir que la actividad física y rehabilitación mejora el tromboembolismo pulmonar crónico no es exactamente correcto. Decir la actividad física y rehabilitación es un coadyudante del tratamiento de la hipertensión pulmonar crónica tromboembólica, junto con el tratamiento quirúrgico y farmacológico. Es la forma más aceptable de orientar las conclusiones de este trabajo.

Autor del comentario
Diego Costa 
Cardiólogo, Hospital de Clinicas José de San Martín, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

La hipertensión pulmonar es una condición infrecuente, con una prevalencia de 15 casos por millón. No obstante, su impacto en la sociedad y sistema de salud es considerable, debido a su mal pronóstico con una expectativa de vida promedio de alrededor de 3 años, y a los costos elevados de su tratamiento. Asimismo, la calidad de vida de los pacientes que la presentan se ve significativamente deteriorada.
En muchas patologías cardiovasculares y respiratorias, la rehabilitación y el ejercicio son una piedra angular del tratamiento. En la insuficiencia cardíaca, la enfermedad coronaria y la enfermedad pulmonar ha demostrado mejorar múltiples parámetros clínicos, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida. Sin embargo, la hipertensión pulmonar tradicionalmente se consideró una contraindicación para el ejercicio debido

a creerse que existe un riesgo elevado de muerte súbita y exacerbación de la enfermedad. Recientemente, se han llevado a cabo estudios para evaluar el impacto del ejercicio en la hipertensión pulmonar; Xiaomei Zeng y col. han reunido la evidencia existente al respecto en trabajo de excelente calidad metodológica titulado: Effectiveness and safety of exercise training and rehabilitation in pulmonary hypertension: a systematic review and meta-analysis. En este metanálisis, los autores reunieron los datos de 651 pacientes que participaron de 17 estudios, tanto observacionales como de intervención aleatorizados, en los cuales se evaluó la efectividad y la seguridad del ejercicio y la rehabilitación en pacientes con hipertensión pulmonar. Los tipos de ejercicios en los estudios variaron desde actividades aeróbicas de baja carga, ejercicios respiratorios y ejercicios de resistencia. El programa de ejercicio más utilizado fue el descrito por Mereles y col. En la mayoría de los casos el programa de rehabilitación fue iniciado dentro del ámbito hospitalario, y continuado luego de manera ambulatoria o en el domicilio. En cuanto a la presencia de sesgos, se consideró en general baja, destacándose sobre todo la presencia de sesgo de rendimiento, debido a no poder cegar la intervención a los pacientes y al personal de salud. Según los resultados generales, y ejercicio en los pacientes con hipertensión pulmonar fue claramente beneficioso. Se logró una mejoría promedio de la distancia recorrida caminada en 6 minutos de 64.75 metros. Esto es similar o más de lo que se ha logrado con tratamientos tales como el ambrisentán (39 metros a las 48 semanas en el estudio ARIES 2) o el treprostinil (23 metros a las 12 semanas). También se observó una notable mejoría del consumo de oxígeno pico, de 1.37 mL/min/kg. Además, se pudo verificar una mejoría significativa de la calidad de vida de los pacientes. Es notable, por otro lado, que el ejercicio logró su efecto por sobre el tratamiento médico completo, que había sido ya instaurado en la mayoría de los casos. Lo más destacable es lo seguro que fueron los programas de entrenamiento, con una incidencia de eventos adversos totales de 3.46%, de los cuales ninguno fue grave, como progresión de los síntomas, falla cardíaca o muerte. Esto demuestra que la hipertensión pulmonar ciertamente no es una contraindicación para el ejercicio supervisado.
Puede concluirse que los programas de rehabilitación y ejercicio muy probablemente tengan un efecto beneficioso agregado al de la medicación para hipertensión pulmonar, con una magnitud de efecto comparable o mayor, y que son muy seguros. Sin embargo, es necesario recalcar que a pesar de la existencia de varios estudios de pequeño tamaño positivos y con resultados coherentes, resaltados en este metanálisis, no existen estudios multicéntricos aleatorizados de gran tamaño que puedan dar mayor certeza sobre los efectos de esta intervención.

Autor del comentario
Pablo A. Olavegogeascoechea<sup>(1)  

(1)</sup> Universidad Nacional del Comahue, San Carlos de Bariloche, Argentina

En diciembre de 2019 comenzaba una enfermedad caracterizada por un cuadro clínico de neumonía severa, en la ciudad de Wuhan en China. Rápidamente, este hallazgo fue atribuido a la infección por un nuevo Coronavirus, denominado Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).^1,2 En marzo del 2020, la enfermedad aguda grave por Coronavirus 2 (COVID-19) fue declarada pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS).³ Actualmente, el número de pacientes con COVID-19 está aumentando drásticamente en distintos países, la cifra mundial es de aproximadamente 186 millones de habitantes, con una tasa de mortalidad mundial estimada en 2,16%.⁴ Los principales síntomas de COVID-19 incluyen neumonía, fiebre, mialgia o fatiga.⁵ Sin embargo, algunas caracterizaciones clínicas en aquellos recuperados⁶ y aun en los que padecieron neumonía^7,8 permanecen elusivas al conocimiento.

Cuando nos referimos a los principales síntomas son todos aquellos que surgieron de estudios observacionales o epidemiológicos, no obstante, aún queda mucho que dilucidar. En todo este recorrido hasta la fecha, la ciencia se vio obligada a investigar, aprender y aplicar casi de manera simultánea los conocimientos, es así que se asumieron excesos terapéuticos en los inicios, realizando extrapolaciones de experiencias previas o el apresuramiento de aplicar a la clínica resultados de investigación basuca y asumiendo la conocida seguridad de las drogas tales como la hidroxicloroquina⁹ o la ivermectina.¹⁰ El uso, sobre todo de esta última, se basó principalmente en el estudio realizado in vitro, por Caly y col que demostraron la eficacia de la ivermectina en disminuir en hasta un 98% en RNA asociado a células en un cultivo de células. Esto se tradujo en la reducción de hasta 5000 veces la carga viral. En el estudio tambien se menciona que no se observó toxicidad en las distintas concentraciones utilizadas de ivermectina.¹¹ Estos resultados fueron tomados por distintos medios de difusión masiva y el uso de esta droga se popularizo en su mayoría sin prescripción médica, pero tambien con ella. Tambien es de destacar que la comunidad científica se vio “vulnerable” ante el exceso de información, la mayoría de muy poca calidad metodológica, como así tambien trabajos fraudulentos¹² que fueron tomados por revisiones posteriores quedando como parte de la evidencia.¹³ Así ocurrió con varias drogas mencionadas en la revisión sistemática de Siemieniuk RAC.¹⁴
Por otro lado, es de desatacar, en relación a las drogas que, si han demostrado eficacia en reducir la mortalidad, la necesidad de asistencia respiratoria mecánica (ARM), los días de ARM, como la dexametasona ¹⁵ y también en dosis equivalente la meprednisona¹⁶ que son drogas de fácil acceso; en relación a los inhibidores de la IL-6 como el tocilizumab, en pacientes admitidos en Unidades de Cuidados Intensivos pero que no requieren ARM, reduce la chance de progresión a un punto final combinado de ARM o muerte, pero no mejoro la sobrevida.¹⁷ Además, el costo de un tratamiento es aproximadamente U$S 5000/paciente con un numero necesario a tratar de 14 pacientes aproximadamente para evitar un punto final combinado, por lo que esta ecuación exige a los médicos tratantes evaluar muy bien la aplicación de un tratamiento como el mencionado. Por último y no por ello menos importante, es de resaltar la importancia de una revisión sistemática “continua” con metanálisis debido a la velocidad de los acontecimientos, para dar una herramienta de rápida consulta y fácil interpretación a quienes se encuentran afectos a la atención de pacientes, sobre todo, con enfermedad grave. Copyright © SIIC, 2021 Bibliografía (1) Hui DS, I Azhar E, Madani TA, et al. The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health—the latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. Int J Infect Dis 2020; 91:264–6; (2) Chang D, Lin M, Wei L, et al. Epidemiologic and clinical characteristics of novel coronavirus infections involving 13 patients outside Wuhan, China. Jama 2020;323(11):1092–3.
(3) Organización Panamericana de la Salud. La OMS caracteriza a COVID-19 como una pandemia. https://www.paho.org/es/noticias/11-3-2020-oms-caracteriza-covid-19-como-pandemia).
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