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Ezequiel Forte 
Codirector, Sociedad Interamericana de Cardiología (SIAC), Concordia, Argentina




Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) han cambiado nuestra forma de abordar las enfermedades cardiometabólicas. La reducción de la mortalidad cardiovascular del 38% con empagliflozina en el estudio EMPA-REG OUTCOME marcó un cambio de paradigma. Entender los mecanismos implicados en estos resultados nos llevó a discutir el rol central de las mitocondrias y los cotransportadores renales, así como a repasar la fosforilación oxidativa, las formas de preservación celular, la autofagia y los cuerpos cetónicos, entre otros aspectos. Solo así, comprendimos que, en gran parte, los resultados obtenidos por el uso de las gliflozinas se debían a sus efectos sobre el funcionamiento íntimo de las células y la integridad de los tejidos.
En este artículo, el Dr. Eugene Braunwald

–uno de los más prestigiosos cardiólogos del mundo–, realiza una revisión de la evidencia y de los mecanismos de acción de este grupo farmacológico. En las personas con diabetes tipo 2 (DBT2) existe consenso sobre su utilización prioritaria en los grupos de alto o muy alto riesgo cardiovascular, independientemente del uso de metformina e, incluso, como primera línea de tratamiento. Cuando la DBT2 se asocia con insuficiencia cardíaca (IC) o enfermedad renal crónica (ERC) son de indicación con nivel de evidencia IA, y no indicarlos sería negarle a los pacientes una herramienta que ha demostrado cambiar el curso de su enfermedad (En la República Argentina, de acuerdo con la Ley de Diabetes N.º 23753, actualizada mediante la resolución 2820/2022 del Ministerio de Salud de la Nación, se incorporaron la empagliflozina, la dapagliflozina y la canagliflozina al Programa Médico Obligatorio [PMO], con cobertura del 100% y sin costo para el paciente, para aquellos con DBT2 que presenten enfermedad cardiovascular o enfermedad renal).
Frente a un paciente con IC, independientemente de la fracción de eyección o de la presencia o no de DBT, los iSGLT2 se encuentran en la primera línea tratamiento.4 En el mismo sentido, en los pacientes con ERC con o sin DBT, son una herramienta fundamental para evitar la progresión de la nefropatía y mejorar el pronóstico cardiovascular. Es fundamental evaluar el estado renal midiendo la tasa de filtrado glomerular y la albuminuria. El mensaje es sencillo: protegiendo al riñón, protegemos el corazón y viceversa. Ante el enorme peso de la evidencia, los iSGLT2 dejaron de ser simples fármacos antidiabéticos y se ubicaron en la vitrina de los medicamentos cardiorrenovasculares, porque más allá de su acción antihiperglucemiante eficaz, estos agentes tienen múltiples mecanismos de acción e impactan de manera central en el tratamiento de las alteraciones cardio-vásculo-renometabo´licas responsables de las enfermedades más prevalentes de nuestra práctica clínica.
Además de la evidencia favorable en la DBT2, la IC y la ERC, existen nuevas indicaciones emergentes de interés, como, por ejemplo: efectos protectores en el hígado graso asociado con enfermedad metabólica (MAFLD, por su sigla en inglés), prevención de nefropatía por contraste, cáncer de mama, y enfermedad de Alzheimer, entre otros campos aún en investigación.
Casi la mitad de las personas con DBT2 asistidas en un consultorio de cardiología tienen enfermedad cardiovascular, y una de cada 3 presentan ERC, IC o ambas. Si a eso le sumamos los pacientes con enfermedad renal o falla cardíaca sin DBT, es lógico pensar que, en la actualidad, gran parte de nuestros pacientes se beneficiarán con la incorporación de una gliflozina dentro de su esquema terapéutico.
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Marcelo Trivi 
Jefe de Medicina Cardiovascular, Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, Ciudad de Buenos Aires, Argentina




El uso de estatinas ha revolucionado el tratamiento farmacológico de las patologías cardiovasculares y es una indicación de primera línea absoluta, recomendada por todas las guías de práctica clínica. Su uso se ha generalizado, aun en pacientes con valores de colesterol promedio (“normales”), como ocurre en la gran mayoría de los pacientes que sufren un síndrome coronario agudo. La recomendación es utilizar dosis altas de estatinas de alta potencia, como la atorvastatina. A pesar de que la mayoría de los pacientes internados con cuadros coronarios agudos son dados de alta recibiendo dosis altas de atorvastatina (40-80 mg) o de rosuvastatina (20-40 mg), muchas veces se elige la dosis menor, e incluso se les reduce la dosis en el seguimiento, con el

argumento “el colesterol está muy bajo, le puede hacer mal”. Por el contrario, lo que puede hacerle mal al paciente es reducir o suspender las estatinas ya que se ha demostrado que esto aumenta la mortalidad.
Los beneficios de las estatinas son mayores con dosis altas, en especial al considerar la atorvastatina en dosis de 80 mg, con la que se logran mejoras en la reducción de eventos. Es poco utilizada en la práctica clínica, muchas veces por temor al aumento de los efectos colaterales con dosis mayores (se desconoce que los efectos colaterales son prácticamente los mismos a dosis máxima y dosis menores). El resumen objetivo sobre la base del artículo Eficacia y Seguridad de la Atorvastatina en Eventos Cardiovasculares Mayores: Metanálisis de Villegas Quintero y col. analiza en forma metodológica, a través del metanálisis, varios estudios seleccionados con la herramienta ROBIS (por su sigla en inglés Risk Of Bias In Non Randomised Studies of Interventions), la eficacia y seguridad de la dosis de 80 mg de atorvastatina, con dosis menores y en comparación con otras estatinas menos potentes e incluso con placebo. De hecho, de casi 2000 estudios evaluados, se seleccionaron solo 6 (los de mejor diseño y más dirigidos a la pregunta de investigación). Las conclusiones son las esperables: más beneficios con las dosis elevadas sin mayores efectos adversos. El riesgo relativo de eventos combinados se redujo un 20% (RR: 0.80, IC 95% 0.69-0.92, p=0.002) con atorvastatina 80 mg contra los demás tratamientos evaluados (dosis más bajas o estatinas menos potentes) y los efectos colaterales, principalmente mialgias, aumento de la enzimas hepáticas y rara vez rabdomiolisis, no fueron significativamente diferentes del resto (p=0.09). Acorde a estos datos, se debe insistir en recomendar el uso de dosis elevadas o máxima toleradas de estatinas, porque van a reducir el riesgo de nuevos eventos sin aumentar significativamente los efectos adversos. Es difícil de entender que el tratamiento con altas dosis (80 mg) de atorvastatina, de excelente índice terapéutico, sea resistido aun por muchos colegas. De ahí la necesidad educar al ámbito médico, con aportes como el presente trabajo.
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Juan José García Villarroel 
Universidad Privada Abierta Latinoamericana, Cochabamba, Bolivia

El síndrome de intestino irritable (SII) es una patología funcional del sistema digestivo que afecta una parte significativa de la población. A pesar de no tener una etiología clara, se sabe que múltiples factores fisiológicos y psicológicos intervienen en su desarrollo. El SII se caracteriza por síntomas recurrentes de dolor abdominal, distensión, diarrea, estreñimiento, o una combinación de estos. Se trata de una disfunción en la motilidad intestinal, una hipersensibilidad visceral y una alteración en el eje cerebro intestino, lo cual genera una experiencia subjetiva de malestar que varía en severidad y frecuencia según el paciente.
La actividad física ha sido propuesta como una intervención no farmacológica potencialmente útil para el manejo del SII. Sin embargo, es importante analizar de manera crítica los efectos

que tiene el ejercicio sobre el sistema gastrointestinal, así como los mecanismos subyacentes que podrían justificar la relación entre actividad física y la mejora de los síntomas del SII. El resumen objetivo Efectos de la Actividad Física en el Síndrome de Intestino Irritable sugiere que el ejercicio moderado y regular tiene un impacto positivo sobre la motilidad intestinal, la respuesta inmunitaria y el estado psicológico, todos ellos factores que juegan un papel fundamental en la fisiopatología del SII.
Se espera que un ejercicio físico module la actividad del sistema nervioso autónomo, particularmente el tono parasimpático, el cual regula las funciones digestivas. La estimulación de la actividad parasimpática durante y después del ejercicio puede mejorar la motilidad intestinal y reducir los síntomas de estreñimiento, que son comunes en pacientes con SII de tipo estreñimiento predominante. Además, el ejercicio tiene la capacidad de reducir la hipersensibilidad visceral, mediante la modulación de la percepción del dolor a través de mecanismos relacionados con la liberación de endorfinas y otros neurotransmisores. Estos mecanismos explican en parte por qué los pacientes que realizan ejercicio físico regularmente reportan una disminución en la severidad del dolor abdominal y otros síntomas asociados al SII.
Por otro lado, el eje cerebro intestino, un sistema de comunicación bidireccional que involucra tanto a las vías nerviosas como a los sistemas endocrino e inmunológico, juega un papel central en la fisiopatología del SII. Se ha propuesto que el ejercicio físico tiene la capacidad de modular este eje al reducir el estrés y mejorar la salud mental, dos factores que exacerban los síntomas del SII. El estrés crónico activa el sistema nervioso simpático y el eje hipotalámico hipofisario adrenal, lo que conduce a una liberación prolongada de hormonas del estrés, como el cortisol, que afecta negativamente la motilidad intestinal y aumenta la sensibilidad visceral. La actividad física, al reducir los niveles de estrés, podría contrarrestar este efecto, mejorando así la función intestinal y reduciendo la percepción del dolor.
En cuanto a la microbiota intestinal, la evidencia sugiere que la actividad física puede influir en la composición y diversidad del microbioma intestinal. Los estudios han demostrado que el ejercicio regular aumenta la abundancia de bacterias beneficiosas, como las que producen ácidos grasos de cadena corta, los cuales son esenciales para la salud del intestino. Dado que los desequilibrios en la microbiota están asociados con la inflamación de bajo grado y la disfunción de la barrera intestinal en el SII, la modulación positiva del microbioma a través del ejercicio podría contribuir a la mejora de los síntomas gastrointestinales. Aunque los estudios sobre el impacto directo del ejercicio en la microbiota de pacientes con SII son limitados, la evidencia en modelos animales y estudios en humanos sanos respalda la hipótesis de que el ejercicio tiene efectos beneficiosos sobre la salud intestinal a través de la regulación de la microbiota.
No obstante, no todas las formas de ejercicio son igualmente beneficiosas para los pacientes con SII. Es crucial diferenciar entre el ejercicio moderado y el ejercicio intenso. El ejercicio de alta intensidad, como correr maratones o realizar entrenamientos extenuantes, puede aumentar los niveles de estrés fisiológico, lo que puede llevar a una exacerbación de los síntomas del SII en algunos pacientes. El ejercicio intenso activa de manera pronunciada el sistema nervioso simpático, lo que puede alterar la motilidad intestinal, aumentar la permeabilidad intestinal y desencadenar la liberación de mediadores inflamatorios que empeoran los síntomas gastrointestinales. Por esta razón, se recomienda que los pacientes con SII opten por ejercicios de intensidad moderada, como caminar, nadar o practicar yoga, que han demostrado tener un efecto más favorable sobre la motilidad intestinal y el bienestar general.
Otro aspecto clave en el que el ejercicio físico podría influir es en la inflamación de bajo grado que se ha observado en algunos pacientes con SII. Aunque el SII no es una enfermedad inflamatoria en el sentido clásico, se ha detectado una leve activación del sistema inmunológico en algunos casos, lo que sugiere que la inflamación podría jugar un papel en la fisiopatología de esta enfermedad. El ejercicio moderado tiene un efecto antinflamatorio sistémico, ya que reduce la liberación de citocinas proinflamatorias y aumenta la producción de citocinas antinflamatorias, lo que podría tener un impacto beneficioso en los pacientes con SII que presentan un componente inflamatorio subyacente.
A pesar de los beneficios potenciales del ejercicio físico en el manejo del SII, es fundamental tener en cuenta las características individuales de cada paciente. La heterogeneidad del SII, que incluye subtipos basados en la predominancia de diarrea, estreñimiento o una combinación de ambos, implica que no todos los pacientes responderán de la misma manera a la intervención con ejercicio físico. Además, la capacidad física y el estado de salud general del paciente deben ser considerados al diseñar un régimen de ejercicio, ya que aquellos con un bajo nivel de condición física o con comorbilidades podrían requerir un enfoque más gradual y supervisado.
Los estudios clínicos que han evaluado la efectividad del ejercicio físico en el manejo del SII presentan ciertas limitaciones que deben ser abordadas en investigaciones futuras. La heterogeneidad de los ensayos, en cuanto a la duración, intensidad y tipo de ejercicio evaluado, así como la variabilidad en las medidas de resultado, dificulta la comparación directa entre estudios y la formulación de recomendaciones universales. Además, muchos estudios no reportan de manera exhaustiva los efectos adversos del ejercicio, lo que representa una limitación importante, ya que es crucial garantizar que las intervenciones sean seguras para los pacientes con SII. Por lo tanto, es necesario realizar ensayos clínicos bien diseñados que incluyan un mayor número de participantes y que controlen adecuadamente las variables confusas, como la dieta y el nivel basal de estrés, para obtener resultados más concluyentes.
A nivel práctico, los profesionales de la salud, incluidos los fisiólogos, deben adoptar un enfoque individualizado y multidisciplinario en el manejo del SII, que combine la actividad física con otras intervenciones, como la modificación dietética y el manejo del estrés. La actividad física no debe considerarse una intervención aislada, sino una parte complementaria de un plan de tratamiento integral. Además, es fundamental monitorear de cerca la respuesta del paciente al ejercicio para ajustar el régimen en función de sus necesidades y capacidades.
Si vemos un punto de vista fisiológico, la actividad física tiene el potencial de ser una intervención útil en el manejo del síndrome de intestino irritable. Los mecanismos subyacentes incluyen la mejora de la motilidad intestinal, la modulación del eje cerebro intestino, la reducción de la hipersensibilidad visceral y la mejora del estado psicológico general. Sin embargo, es crucial adaptar el tipo e intensidad del ejercicio a las características individuales del paciente y considerar el ejercicio como parte de un enfoque terapéutico multidisciplinario. A medida que avance la investigación, será posible optimizar las recomendaciones y desarrollar estrategias de intervención más precisas y personalizadas para los pacientes con SII.
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Ricardo León de la Fuente 
Hospital Papa Francisco, Salta, Argentina

El resumen objetivo Ácido Bempedoico en Prevención Primaria de Eventos Cardiovasculares aborda un ensayo clínico multicéntrico y dobleciego, realizado en más de 150 centros de 32 países, que estudió los beneficios del ácido bempedoico frente a placebo. Del total de 13.970 pacientes, 6.992 fueron aleatorizados a bempedoico y 6.978 al grupo placebo, 4206 pacientes fueron incluidos por alto riesgo cardiovascular, pero sin un evento cardiovascular previo. El tiempo medio de seguimiento fue de 40.6 semanas Los resultados más importantes del grupo bempedoico frente al placebo fueron: El bempedoico redujo un 21.3% los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), en promedio luego de 6 meses de tratamiento una reducción de 30.2 mg/dl; y 22.2% los de PCR ultrasensible (0.34 mg/dl de descenso con bempedoico).
Una reducción

significativa del 13% en el compuesto MACE (muerte cardiovascular, infarto no fatal, ictus no fatal o revascularización coronaria); del 7.6% de eventos en el grupo placebo, al 5.3% en el grupo bempedoico (HR, 0.70 [IC 95%, 0.55-0.89]; p=0.002). El número necesario a tratar para prevenir un 1 MACE, fue de 43.
Estos beneficios se consiguieron sin diferencias significativas en los eventos adversos indeseables globales entre los dos grupos. Hay que tener en cuenta que el bempedoico estuvo asociado con aumentos significativos en la incidencia de gota (2.6% frente al 2.0%), cálculos biliares (2.5% frente al 1.1%), elevación de transaminasas (4.5% frente al 3.0%) e hiperuricemia (12.1 % frente al 6.3 %) en comparación con placebo.
Lo más importante del ensayo CLEAR Outcomes es que todos los pacientes reclutados eran intolerantes o no respondían al tratamiento con estatinas. Se estima que un porcentaje del 5-10% de sujetos que no toleran las estatinas y, por ello, no se benefician de los efectos positivos claramente demostrados de la reducción del colesterol ligado a la lipoproteína de baja densidad (LDLc) por las estatinas. El ácido bempedoico desarrolla su efecto hipolipemiante vía la inhibición del enzima ATP citrato liasa. Este enzima, al igual que la hidroximetil glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, está involucrado en la síntesis endógena de colesterol, pero en un estadio más inicial. La mayor diferencia entre el bempedoico y las estatinas es que el ácido bempedoico es administrado como un pro fármaco que se convierte en farmáco activo tras su metabolización a nivel hepático, no a nivel de los tejidos periféricos como las estatinas. Se postula que esta diferencia a nivel metabólico es la causa del menor número de efectos adversos musculares. El fármaco estudiado en este ensayo, también fue bien tolerado en la población mixta de pacientes sujetos a prevención primaria y secundaria que no podían o no querían utilizar estatinas. Los autores del trabajo señalan que el concepto de intolerancia a las estatinas sigue siendo controvertido. Algunos estudios recientes parecen indicar que los efectos adversos notificados representan una anticipación del daño, a menudo descrito como efecto "nocebo". El estudio CLEAR Outcome, es el ensayo clínico de mayor tamaño realizado hasta la fecha en pacientes intolerantes a las estatinas. El estudio clínico, a pesar de tener una representación bastante balaceada entre mujeres y hombres, la proporción de las diferentes etnias ofrece una imagen muy diferente. De nuevo la raza negra, a pesar de su vulnerabilidad cardiovascular, está infrarrepresentada, ya que más del 90% de los participantes son blancos y solo el 19% son hispanos. De este modo, la escasa diversidad étnica limita la universalización de los resultados.
Otro dato curioso es que los resultados se apartan un poco del dogma tradicional de que los pacientes con enfermedad más avanzada son los que más se benefician de los tratamientos efectivos. En el caso del CLEAR, en el que se reclutaron pacientes en prevención primaria y secundaria con niveles de colesterol LDL aproximados de 140 y con intolerancia a las estatinas, aquellos considerados como prevención primaria mostraron más beneficios que los incluidos en prevención secundaria.
Hablando de efectos de las diferentes intervenciones hipolipemiantes, siempre tenemos en cuenta, que se alcancen diferencias significativas en mortalidad. Con relación a este punto, hay que considerar el relativamente breve periodo de seguimiento del estudio (mediana 40.6 meses) y que, probablemente, de extender el periodo de tratamiento encontraríamos diferencias significativas. En este sentido, muchos ensayos individuales de estatinas tampoco han mostrado un efecto del agente sobre la mortalidad; y sólo a través del metanálisis de múltiples ensayos clínicos se hicieron evidentes los efectos de las estatinas sobre la mortalidad.
En los pacientes “realmente intolerantes” a las estatinas, nos deberíamos de centrar en las intervenciones no estatínicas tales como ezetimibe en monoterapia, inhibidores de la PCSK9 y en este escenario es donde el ácido bempedoico “clarifica” un mucho el horizonte. Uso de ácido bempedoico ha entrado ahora en la lista de alternativas a las estatinas basadas en la evidencia para la prevención primaria y secundaria en pacientes con alto riesgo cardiovascular. La monoterapia con ezetimibe —en intolerantes a las estatinas— solo reduce los niveles de colesterol LDL aproximadamente un 20%. Los PCSK9 son más efectivos ya que son capaces de reducir hasta un 60% los niveles de colesterol LDL, pero a costa de la administración parenteral y elevado costo. El ácido bempedioco, ofrece la ventaja de una administración oral frente a la parenteral de los PCSK9. Este hecho podría tener un efecto importante en la adherencia al tratamiento a favor del bempedoico. El uso de ácido bempedoico también reduce el nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad en pacientes que toman estatinas, aunque se desconocen sus beneficios clínicos cuando se añade al tratamiento estándar con estatinas. La ausencia de una relación clara entre el uso de ácido bempedoico y los trastornos musculares, la diabetes de nueva aparición o el empeoramiento de la hiperglucemia es una gran noticia para los pacientes que no toleran estatinas.
En cuanto a las interacciones farmacológicas, el uso de ácido bempedoico puede aumentar los niveles circulantes de simvastatina y pravastatina, por lo que no debe utilizarse en pacientes que estén recibiendo estos fármacos en dosis superiores a 20 mg y 40 mg, respectivamente. Asimismo, el uso de ácido bempedoico no debe combinarse con fibratos distintos del fenofibrato debido a las inquietudes en relación con la colelitiasis.
Implicancias clínicas:
Para el paciente común, las estatinas son y deben de continuar siendo la primera elección con el objetivo conseguir los niveles de LDLc recomendados por las guías internacionales.
En aquellos casos en que no consigamos los objetivos recomendados, deberíamos plantear la combinación con ezetimibe.
Si a pesar de esa combinación no conseguimos los objetivos, hay que contemplar el uso de los inhibidores de la proteína PCSK9. Estos agentes, con unos beneficios claramente establecidos, presentan los inconvenientes de su administración parenteral y su elevado costo.
Los datos disponibles indican claramente que el uso de ácido bempedoico es una opción complementaria del tratamiento con y sin estatinas para producir una reducción adicional de 16% a 26% en el nivel de LDLc.  El ácido bempedoico es un método eficaz para reducir los eventos cardiovasculares graves en los pacientes que no toleran las estatinas.
Copyright © SIIC, 2024 Bibliografía Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, Ray KK, Mason D, Kastelein JJP, Thompson PD, Libby P, Cho L, Plutzky J, Bays HE, Moriarty PM, Menon V, Grobbee DE, Louie MJ, Chen CF, Li N, Bloedon L, Robinson P, Horner M, Sasiela WJ, McCluskey J, Davey D, Fajardo-Campos P, Petrovic P, Fedacko J, Zmuda W, Lukyanov Y, Nicholls SJ; CLEAR Outcomes Investigators. Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients. JAMA 330(2):131-140. 2023.
Nissen E, Michael Lincoff A, Brennan D, Ray KK. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med 388:1353-1364. Mar 2023.
Masana Marín L, Plana Gil N. Bempedoic acid. Mechanism of action and pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Clínica e Investigación en Arteriosclerosis. Vol33, Suppl 1: 53-57. May 2021.