Autor del comentario
Julián Sánchez Viamonte 
Consultor, Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Argentina

Los tiempos han cambiado. Desde la descripción original de los casos de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en la ciudad China de Wuhan y la alarma subsiguiente a nivel global, con múltiples escenarios descriptos, han pasado poco más de seis meses. Este hecho inédito por sus características ha modificado el panorama de la investigación en general y la de las ciencias de la salud en particular. Las pandemias se caracterizan por aumentos bruscos de los casos de enfermedad, y COVID-19 no ha sido una excepción. Esta pandemia ha mostrado efectos muy positivos, como la rapidez en la secuenciación del genoma del agente etiológico SARS-CoV-2 o la disponibilidad de las primeras pruebas de amplificación genómica para diagnóstico a través de la reacción en

cadena de la polimerasa (en poco más de 30 días desde el inicio). De la mano de ello hemos visto un crecimiento exponencial en la investigación. Desde enero del 2020 al 8 de junio del 2020 se han publicado más de 23 000 artículos relacionados a COVID-19, en diferentes versiones, gran parte de ellos en formatos preliminares. Y ese número lejos de disminuir, se mantiene y continúa en aumento. Por citar un ejemplo a la fecha, únicamente en PubMed se proporciona un acceso a 19857 artículos relevantes¹ con más de 1900 publicaciones en la última semana.
Pero, ¿Es todo lo publicado veraz, oportuno y útil? En una editorial escrita por Glasziou y colaboradores² se mencionan algunos problemas relacionados a la avalancha de investigaciones y su calidad.
Los autores mencionan que la disponibilidad de ensayos clínicos controlados para evaluar las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas es heterogénea, con una preocupante falta de ensayos sobre intervenciones no farmacológicas. Para agregar a ello, en los últimos días, dos de las más importantes revistas en ciencias médicas (The Lancet³ y NEJM⁴) retiraron publicaciones referidas a la terapéutica con cloroquina e hidroxicloroquina, debido que a los autores no se les otorgó acceso a los datos sin procesar y no han podido validar las fuentes de los datos primarios. Para el caso de los artículos en versión de preimpresión es incluso más preocupante, dado que son artículos que no han sido revisado por pares (uno de los estándares para las publicaciones científicas de mayor calidad), varios de los cuales han sido retirados también por falta de evidencia e incluso, fraudulencia.⁵
El otro punto crítico que mencionan los autores es la duplicación de trabajos. Si bien algunas réplicas de estudios pueden ser importantes, la mayoría redunda en una mala asignación de recursos. Como ejemplo se cita la dispersión de trabajos acerca de la utilidad de la hidroxicloroquina o la cantidad de revisiones sistemáticas que evalúan las máscaras faciales. Una respuesta invaluable sería la creación de un portal centralizado y accesible de toda la investigación y síntesis en curso.
Ahora ¿Estamos aplicando los resultados de las investigaciones? Acompañados por el desarrollo de la pandemia, y con el contexto de incertidumbre generalizada, los jefes políticos de los diferentes gobiernos han incorporado a sus equipos investigadores y científicos para apoyar la toma de sus decisiones. Este punto no es novedoso en sí mismo, lo novedoso es el alcance y repercusión que ha alcanzado. Los investigadores han cobrado protagonismo, incluso marcando decisiones con los hallazgos de las investigaciones, que se han opuesto enfáticamente a lo planteado por grandes líderes mundiales al cambiar el enfoque inicial^6,7 Esta situación es un cambio importante a lo que ha sucedido con anterioridad, sobre todo por su velocidad de instauración. El escenario de incorporar evidencias de los resultados de las investigaciones es muy dinámico, y representa un gran desafío. Con información que hoy puede ser de utilidad y en poco tiempo dejar de serlo. Los países de medianos⁸ y bajos recursos,⁹ no han quedado al margen de este enfoque de incorporación de evaluadores y científicos para apoyar a la toma de decisiones. Aunque con un alcance heterogéneo entre los países, las iniciativas de gobierno abierto,¹⁰ y ofrecer datos abiertos, junto con herramientas digitales para permitir la participación pública con transparencia de los datos, es un valor muy apreciado.
Para tomar decisiones, ¿Todos los resultados sirven? No se deberían utilizar resultados de investigaciones que no respeten estándares mínimos de calidad internacionalmente desarrollados y aceptados.¹¹ En esto punto se puede realizar una analogía al concepto informático de “basura entra, basura sale”.¹² El insumo para tomar decisiones debe ser de buena calidad y de trasparencia, son requisitos. Nos encontramos ante un escenario que plantea un esfuerzo muy importante de todos los actores involucrados. Tenemos el desafío de construir y afianzar lo alcanzado.
Referencias: 1.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/research/coronavirus/. Fecha de consulta: 08-06-2020 2.Glasziou P. A deluge of poor quality research is sabotaging an effective evidence based response. Disponible en: BMJ 2020; 369: m1847 https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1847. Fecha de consulta: 08-06-2020.
3.Mehra MR, Ruschitzka F, Pate AN. Retraction—Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Disponible en : https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31324-6/fulltext. Fecha de consulta: 08-06-2020.
4.Mehra MR, Desai SS, Kuy SR. Retraction: Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2007621. Disponible en :https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2021225. Fecha de consulta: 08-06-2020.
5.Ioannidis JPA Coronavirus disease 2019: The harms of exaggerated information and non-evidence-based measures. Eur J Clin Invest. 2020; 50(4): e13222.doi: 10.1111/eci.13222. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7163529/#eci13222-bib-0010. Fecha de consulta: 08-06-2020.
6.Landler M, Castle S. Behind the Virus Report That Jarred the U.S. and the U.K. to Action. Disponible en: https://www.nytimes.com/2020/03/17/world/europe/coronavirus-imperial-college-johnson.html. Fecha de consulta: 08-06-2020.
7.Bergen P. Who's right on schools, Fauci or Trump? Disponible en: https://edition.cnn.com/2020/05/15/opinions/fauci-vs-trump-who-to-trust-bergen/index.html. Fecha de consulta: 08-06-2020.
8.Krubiner C, MadanJ, Kaufman k, Kaufman J.Balancing the COVID-19 Response with Wider Health Needs: Key Decision-Making Considerations for Low- and Middle-Income Countries. Disponible en: https://reliefweb.int/report/world/balancing-covid-19-response-wider-health-needs-key-decision-making-considerations-low. Fecha de consulta: 08-06-2020.
9.Hopman J, Allegranzi B, Mehtar S Managing COVID-19 in Low- and Middle-Income Countries.Disponible en: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763372. Fecha de consulta: 08-06-2020.
10.Collecting Open Government Approaches to COVID-19. Disponible en: https://www.opengovpartnership.org/collecting-open-government-approaches-to-covid-19/. Fecha de consulta: 08-06-2020.
11.Equator network. Disponible en: https://www.equator-network.org/. Fecha de consulta: 08-06-2020.
12.Garbage in, garbage out. Disponible en: https://en.wikipedia.org/wiki/Garbage_in,_garbage_out#:~:text=From%20Wikipedia%2C%20the%20free%20encyclopedia,%2C%20rubbish%20out%20(RIRO). Fecha de consulta: 08-06-2020.

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Luz Gracia Don 
Hospital San Martín, Paraná, Argentina

El artículo comienza con un consejo que creo que todos los que estamos en la línea de fuego en la atención de pacientes con esta patología debemos siempre tener en cuenta; y ese es que, para cuidar bien a nuestros pacientes primero debemos protegernos a nosotros mismos. Utilizando guantes, máscara, lavándonos las manos con frecuencia e higienizando tanto las superficies como los objetos que utilizamos como el estetoscopio, los teléfonos celulares, los periféricos de la computadora, etc. Tener esto presente es fundamental para poder cumplir de forma adecuada nuestro trabajo.
Por otro lado, también vale aclarar que todos los artículos publicados hasta el momento, incluido este, están sujetos a revisión ya que los conocimientos sobre esta patología están cambiando continuamente y lo que hoy

aceptamos como verdad mañana puede no serlo.
Una vez descritos los preliminares, el artículo focaliza en el contexto general de la patología, comentando la mortalidad que en general oscila en un valor aproximado de 2.3%. Sabemos que 80% de los pacientes presentan síntomas leves y se recuperan sin una intervención médica específica. Sin embargo, la mortalidad se incrementa en forma significativa con la edad, siendo 8% entre los 70 y 79 años, y 14.9% por encima de los 80 años.
Los datos publicados hasta el momento nos dicen que las condiciones comórbidas también incrementan la posibilidad de adquirir COVID-19 y también su mortalidad es más alta que en la población general, por ejemplo, los pacientes con cáncer tienen 5.6% de mortalidad, la hipertensión 6%, la enfermedad respiratoria crónica 6.3%, la diabetes 7.3%, los que padecen enfermedad cardiovascular 10.5%.
Entre las complicaciones cardíacas, las arritmias son las más frecuentes (aproximadamente 16.7%), y 7.2% experimentan lesiones cardíacas agudas.
La insuficiencia cardíaca aguda, el infarto de miocardio, la miocarditis y el paro cardíaco son las complicaciones más frecuentes.
Los pacientes críticos con enfermedades cardiovasculares y COVID-19 pueden llegar a requerir ECMO arterio-venoso y veno-venoso.
Los pacientes con enfermedades cardiovasculares deben recibir nuestro consejo para evitar contagiarse ya que tienen un riesgo incrementado de contraer el virus y mayor mortalidad.
Por otro lado, debemos estar siempre atentos ya que puede pasarse por alto el diagnóstico de infarto de miocardio.
En los pacientes internados con condiciones cardiovasculares debemos tener como siempre mucho cuidado con la reposición hidrosalina y evitar la sobrecarga.
Debemos aconsejar bien a nuestros pacientes para que mantengan en forma adecuada su sistema inmunológico, que coman bien, duerman bien y eviten o manejen en forma adecuada el estrés. Lo que debemos siempre tener en cuenta y remarcar el buen uso de los sistemas de protección personal y entrenar continuamente al personal de salud y continuarlo en forma regular para evitar que puedan cometerse errores, ya que la correcta utilización de estas salva vida.
También debemos ser precavidos en el uso de angioplastia y de cirugías de revascularización coronaria.
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Ricardo León de la Fuente 
Jefe, Hospital Papa Francisco, Salta, Argentina

En este artículo de Peter Liu de la Universidad Ottawa, Canadá, se describen los mecanismos fisiopatológicos implicados en el desarrollo del compromiso del sistema cardiovascular en pacientes con COVID-19. Luego de cada apartado se destaca la implicancia clínica derivada, y que en este comentario editorial se conjugaron al final. La infección por el SARS-CoV-2 produce una afección principalmente respiratoria, pero a la vez genera importantes efectos sistémicos, incluyendo el compromiso de los sistemas cardiovascular e inmune. Los pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes, son los que presentan con más frecuencia infección sintomática y un peor pronóstico con un desproporcionado aumento de la mortalidad.¹ Los pacientes con COVID-19 pueden también desarrollar complicaciones cardiovasculares como insuficiencia cardiaca, miocarditis, pericarditis, vasculitis y arritmias cardíacas.^2,3 Entre 8 y

28% de los pacientes liberan troponina durante el curso de la enfermedad. La presencia de troponina elevada les confiere un incremento de 5 veces el riesgo de requerir asistencia respiratoria mecánica, arritmia ventricular grave y mortalidad.³ Una proporción similar de pacientes presentará también, aumento de los valores circulantes del péptido natriurético (BNP).
El SARS-CoV-2, ha evolucionado en varias de sus características, haciéndolo un virus más eficiente para la infección en humanos, comparado con su predecesor el SARS-CoV. Dado que entre 25 y 50% de las infecciones transcurren de manera asintomática, establecer testeos rápidos y eficientes basado en el rastreo y trazabilidad de los contactos es de vital importancia, para evitar miles de casos nuevos.⁴
Se desconoce a la fecha si el virus puede proliferar de manera directa en el corazón, por lo tanto, no podemos aseverar si la enfermedad cardiaca observada es debida al daño viral o al impacto causado por la respuesta inmunológica en el miocardio y estructuras relacionadas, como el pericardio y el sistema de conducción. El receptor viral ECA2
Se ha demostrado que el SARS-CoV-2 se introduce en el huésped mediante el uso de la enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) como su receptor celular. La ECA es una aminopeptidasa unida a la membrana celular que se encuentra distribuida en humanos, y se expresa predominantemente en células alveolares tipo II, en corazón, intestino, riñón y corazón.⁵ La entrada del SARS-CoV-2 en células humanas se ve facilitada por la interacción de un receptor de unión en el ectodominio de una glicoproteina presente en las espículas virales, con el receptor ACE2,⁶ siendo luego el virus internalizado por endocitosis. Se vio que luego de la unión de la espícula del SARS-CoV-2 se genera una regulación hacia abajo de los receptores ACE2 en la superficie celular, y la replicación viral consecuente contribuye a reducir aún más la expresión de los ACE2 de membrana.⁷ Esta baja de expresión de los receptores ACE2, facilita la infiltración por neutrófilos y el incremento en los niveles de angiotensina II (1-8) y, la disminución consecuente de la angiotensina 1-7 que es un vasodilatador y contra regulador del sistema renina angiotensina (SRA).^8,9 Condición frecuentemente también encontrada en pacientes con diabetes e insuficiencia cardíaca. Interacción virus-receptor ACE2
La regulación negativa de los receptores ACE2, luego de la infección por SARS-CoV-2, podría representar un mecanismo de defensa para limitar la proliferación viral continua, pero también tiene las consecuencias potenciales de incrementar sin oposición los efectos proinflamatorias, protrombóticos y prooxidantes de la angiotensina II. La fase inicial de la infección viral puede estar marcada por la evidencia de daño cardiaco con liberación de troponina, ya sea por la acción viral directa o mediada por la respuesta inmune, y se asocia con peor pronóstico evolutivo. Interacción con el sistema inmune
El SARS-CoV-2 puede generar una gran diversidad de respuestas en los pacientes, desde aquellos completamente asintomáticos hasta los que presentan una severa respuesta inflamatoria como la tormenta citoquínica que se acompaña de una alta mortalidad. Los estudios epidemiológicos actuales sugieren que 81% de los pacientes tienen síntomas leves, 14% tienen síntomas que requieren internación, y 5% restante tiene síntomas graves que requieren asistencia respiratoria mecánica. Esta diferencia en la respuesta esta claramente relacionada con la carga viral, la respuesta inmune del huésped, la edad del paciente y la presencia de comorbilidades. La respuesta inflamatoria más común al SARS-CoV-2 es la linfopenia que ocurre en alrededor de 80% de los pacientes. El grado de linfopenia es un importante indicador pronóstico temprano en el curso de la infección, con una reducción marcada de los niveles circulantes de linfocitos T, CD4+ y CD8+. La pérdida de células T CD4+ se acompaña de una disminución en la producción de anticuerpos neutralizantes, y una respuesta inmune balanceada, con una inusual predominancia de macrófagos en el los órganos lesionados¹⁰. La producción de interferón tipo I es un mecanismo importante en la defensa innata en contra del SARS-CoV, como fuera también demostrado por varios estudios durante la epidemia del SARS y del MERS (Síndrome Respiratorio del Medio Este).¹¹
Impacto de la enfermedad avanzada en la microvasculatura y el sistema de coagulación
Estudios clínicos observacionales muestran evidencia de vasculitis, con inflamación microvascular y trombosis. Los macrófagos activados promueven la liberación de moléculas de adhesión y activador del plasminógeno, las células endoteliales dañadas generan citoquinas inflamatorias que contribuyen a la propagación de lesiones en la microcirculación. Este endotelio dañado se convierte entonces, en proadhesivo y procoagulante.^{12, 13} Impacto de COVID-19 en el corazón
Aquellos pacientes con afección cardiaca demostrada, tienen una mayor mortalidad. Muchos de estos pacientes mueren de paro cardiaco, como resultado de un compromiso cardiaco primario o por una manifestación del compromiso sistémico con hipoxemia severa y síndrome de disfunción orgánica múltiple.
Implicancias clínicas
Los niveles circulantes de ACE2 son dependientes del sexo, siendo 50% más elevados en hombres que en mujeres con insuficiencia cardiaca.¹⁴ El gene del ACE2 está localizado en el cromosoma X, por lo tanto, las mujeres tienen dos copias del gen ACE2. La tasa de mortalidad en pacientes con COVID-19 es mayor en pacientes varones comparados con mujeres, a pesar del ajuste de las distintas variables del perfil de riesgo.¹⁵
Si las diferencias observadas en el pronóstico entre las distintas poblaciones son debido a las diferentes distribuciones funcionales del polimorfismo del receptor ACE2 no ha podido ser demostrado aún y se espera por estudios futuros en este sentido.¹⁶
Aunque a la fecha no hay datos concluyentes sobre el beneficio de los IECA o ARA en pacientes con COVID-19, la mayoría de las organizaciones profesionales han recomendado continuar con su uso en aquellos pacientes que ya los venían recibiendo. La interacción del virus con el receptor otorga varias oportunidades terapéuticas para intervenciones potenciales: la infusión de ACE recombinante humano, el uso de cloroquina e hidroxicloroquina que inhiben la endocitosis viral y la posterior proliferación, y el promisorio uso de remdesivir que inhibe la polimerasa del virus ARN. En pacientes con infección por COVID-19 además de la linfopenia, niveles elevados de IL-1ß y de IL-6 son predictores de mal pronóstico evolutivo, previo al desarrollo de la tormenta de citoquinas. Monitorear de manera estricta estos marcadores inflamatorios junto con la PCR.
El uso de estrategias antiinflamatorias, como por ejemplo el uso de glucocorticoides, Interferón tipo I, inmunoglobulinas, el suero de personas recuperadas, están siendo evaluados en números ensayos randomizados. La presencia de vasculitis y un estado protrombótico favorece el desarrollo de embolia de pulmón, lo cual empeora el cuadro de hipoxemia por incremento del shunt en los pacientes con distrés respiratorio agudo. La presencia temprana de biomarcadores como troponina y BNP, son de importancia para discriminar aquellos pacientes de mayor riesgo, a quienes se deben monitorear y controlar para prevenir las complicaciones cardíacas y sistémicas. El monitoreo de marcadores como los niveles de dímero-D debe ser estricto en los pacientes con COVID-19, ya que en muchos de estos pacientes se debe considerar el empleo de anticoagulación. Se están enrolando pacientes en este sentido para definir la utilidad de la anticoagulación en pacientes con enfermedad moderada a grave. En pacientes con miocarditis o cardiomiopatía inflamatoria, la investigación oportuna con resonancia nuclear magnética, siempre que este disponible y sea posible de realizar en una manera segura podría ser de utilidad. En pacientes con insuficiencia cardiaca se deben considerar el arsenal terapéutico apropiado como el uso de inhibidores del SRA.
Arritmias como la fibrilación auricular, ocurren en hasta la mitad de los pacientes admitidos en terapia intensiva, siendo la inflamación el sustrato arritmogénico atrial.
También ocurren menos frecuentemente arritmias ventriculares. Se debe monitorear la prolongación del intervalo QT, que puede ocurrir en el contexto de las miocarditis y también como un efecto colateral de los medicamentos usados en esta condición, como la cloroquina y la hidroxicloroquina.

Preguntas aun sin resolver
¿Tienen los pacientes expuestos y recuperados inmunidad adquirida adecuada? ¿Tiene la IgG producida una capacidad de neutralización adecuada? ¿Existirá una vacuna efectiva para la población aún no expuesta? ¿Existirá una mutación continua del virus? ¿Tiene el virus un reservorio natural? ¿Existen suficientes portadores asintomáticos para generar un nuevo ciclo de infección? A la fecha más de 500 estudios clínicos se encuentran en marcha reclutando pacientes, tratando de resolver alguno de estos interrogantes planteados. Copyright © SIIC, 2020
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Autor del comentario
Guiomar Moral Villarejo 
Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España

Se han descrito en la literatura en los últimos meses numerosos artículos y estudios sobre las distintas manifestaciones gastrointestinales y hepáticas que parecen estar en relación con la infección por SARS-CoV-2 (COVID-19), así como con los tratamientos experimentales que se han empleado para el tratamiento de la misma.
La Asociación Americana de Gastroenterología (AGA) ha presentado recientemente una revisión y metanálisis internacional que aborda este tema y analiza la prevalencia de los síntomas de diarrea, náuseas/vómitos, dolor abdominal y alteraciones de la bioquímica hepática. Tras realizar un metanálisis de 47 estudios (70% de los cuales procedían de China) con casi 11 000 pacientes estudiados, se han detectado las siguientes prevalencias definidas por porcentajes: diarrea (7.7%), náuseas/vómitos (7.8%), dolor abdominal (2.7%) y alteraciones de la

bioquímica hepática: elevación de AST (15%) y elevación ALT (15%). Sin embargo, entre todos los estudios, se ha detectado una importante heterogeneidad. Esto puede explicarse porque esta revisión presenta numerosos sesgos y un grado de evidencia mejorable, dado que la mayoría de los estudios incluidos son observacionales o cohortes retrospectivas.
La fisiopatogenia que se ha relacionado con la aparición de estos síntomas se basa en la presencia de receptores ECA-II en el epitelio gástrico, duodenal y rectal, así como también en los colangiocitos y hepatocitos. Estos receptores parecen corresponder a la vía de entrada del SARS-CoV-2 en estas localizaciones, y permiten la invasión y la amplificación del virus con la consiguiente generación de inflamación local gastrointestinal.
La diarrea, síntoma más comúnmente presentado aunque con gran variabilidad entre las distintas revisiones (de 2 a 50%), ha sido descrita en cuanto a tipo y severidad únicamente en aislados estudios como una diarrea acuosa autolimitada de entre 1a10 deposiciones diarias y de una media de duración de 4 días. La mayoría de los pacientes presentaban diarrea durante los días de hospitalización, coincidiendo con clínica respiratoria. Además, se ha observado mayor severidad de la clínica respiratoria en los pacientes con diarrea en comparación con aquellos sin diarrea. Solo algunos pacientes ya presentaban diarrea al ingreso, precediendo esta clínica a la respiratoria, y también se han detectado casos de pacientes con síntomas gastrointestinales como única forma de presentación, sin clínica respiratoria asociada. La evidencia de SARS-CoV-2 en las heces y en las muestras histológicas del tracto gastrointestinal, así como su larga persistencia en esta localización (en comparación con la menor duración en el exudado nasofaríngeo), incluso tras haberse resuelto la clínica respiratoria, sugiere que es posible una transmisión por vía fecal-oral. El tratamiento de esta diarrea es sintomático, siendo la hidratación y loperamida a dosis iniciales de 4 mg (con máximo de 16 mg al día, siempre que se haya descartado otro origen infeccioso), los elementos claves del mismo. No debemos olvidar que algunos de los tratamiento empleados en la infección COVID-19 (antivirales como el lopinavir o ritonavir y antibióticos) son conocidos por causar diarrea como efecto secundario y pueden constituir un factor de confusión en estos pacientes. Sin embargo, existen estudios que no han encontrado relación estadísticamente significativa entre la diarrea y la toma de estos medicamentos. Por último, la incidencia actual de la diarrea por COVID-19 se cree subestimada, por lo que se requieren más estudios acerca de la misma para ajustar los datos presentados hasta este momento. Por ello, ante cualquier caso de sospecha diagnóstica de diarrea secundaria a infección por SARS-CoV-2 debemos investigar su relación con el virus mediante las pruebas disponibles en el medio en que nos encontremos para facilitar la realización de posteriores estudios.
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