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Mariano Eduardo Paoletti 
Sociedad Marplatense de Hematología, Mar del Plata, Argentina




La medicina preventiva es crucial para la salud pública y el bienestar individual. Al enfocarse en evitar enfermedades antes de que ocurran es más efectiva y menos costosa que el tratamiento, y promueve comunidades más saludables. Entre las enfermedades prevenibles, la trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo de pulmón (TEP) están entre las más relevantes, con una incidencia mundial de alrededor de diez millones de casos al año. Conocidas colectivamente como tromboembolismo venoso (TEV), estas condiciones son una de las tres enfermedades cardiovasculares más prevalentes y serias, que influyen significativamente en la morbilidad, mortalidad y calidad de vida. La frecuencia de TEV está en aumento, y se asocia con severas secuelas y mayores costos en salud. El TEV es un

evento multifactorial, en el que factores de riesgo y eventos desencadenantes concurren en un paciente para provocarlo. Esto hace que, en muchos casos, los eventos tromboembólicos venosos sean prevenibles. Algunos factores de riesgo incluyen obesidad, cáncer, tabaquismo, eventos tromboembólicos previos y trombofilias. Ejemplos de eventos desencadenantes son las internaciones, periodos de inmovilización prolongados, y cirugías ortopédicas mayores (especialmente artroplastia total de cadera o rodilla [ATC/ATR]) con una clara relación causal. La vinculación del TEV con ATC y ATR se debe principalmente a un estado hipercoagulable, en el que se activan los mecanismos hemostáticos sistémicos, aumentando sustancias procoagulantes como fibrinógeno y tromboxano, mientras el proceso inflamatorio y edema en el sitio quirúrgico comprimen el territorio vascular, ralentizando el flujo sanguíneo local. Para prevenir el TEV después de ATC o ATR, abordar solo los factores mecánicos (movilidad temprana, dispositivos o medias de compresión, etc.) resulta insuficiente, imponiéndose el uso de fármacos antitrombóticos. Tal es así, que existen a la fecha múltiples publicaciones que demuestran el beneficio de realizar tromboprofilaxis farmacológica en estas situaciones de alto riesgo. Hoy en día la literatura es clara en cuanto a sus beneficios notables tanto en seguridad como en eficacia en el perioperatorio de cirugía ortopédica mayor. Las primeras publicaciones demostraban este beneficio con el agregado de enoxaparina durante alrededor de un mes postoperatorio en estos pacientes. Posteriormente, el advenimiento de los anticoagulantes orales directos (ACOD) demostró resultados similares, y a medida que se avanza con la utilización en la práctica del mundo real de estos nuevos fármacos, los beneficios y su aplicabilidad siguen siendo cada vez más claros. Tan evidente es hoy en día su indicación en estas dos situaciones puntuales, que ya no reviste discusión alguna en prácticamente ningún contexto académico o asistencial. Los ACOD son fármacos cuyo mecanismo de acción se da a través de la inhibición directa, ya sea del Factor X activado (FXa; por ejemplo, edoxabán, apixabán, rivaroxabán) o el FIIa (dabigatrán). Estos fármacos están aprobados para la prevención de TEV posterior a ATC o ATR programadas a nivel mundial. En comparación a otros anticoagulantes tradicionales, muestran notables ventajas como la ausencia de interacciones alimenticias y excepcionales interacciones medicamentosas de relevancia clínica. Tienen farmacocinética y farmacodinamia predecibles, y un inicio y fin de acción rápidos. El trabajo de Zhihao y col. aporta a la evidencia actual interesantes datos en un formato siempre atractivo. En este, incluyeron el análisis de 61 trabajos, al evaluar 11 fármacos antitrombóticos diferentes, entre los que se encuentran los más utilizados en nuestro medio en la práctica diaria. Este metanálisis permitió (siempre teniendo en cuenta los pros y los contras de este tipo de estudios) una comparación de las distintas opciones de tromboprofilaxis farmacológicas disponibles, específicamente en las dos indicaciones antes mencionadas. Con una metodología idónea, se definió con significancia estadística, la eficacia de estas estrategias para la prevención de TEV. Más aún, pudo determinar la superioridad de algunas de los fármacos disponibles en nuestro medio actualmente (como es el caso de apixabán y edoxabán) por sobre otras (fondaparinux, rivaroxabán, dabigatrán, enoxaparina, aspirina, heparinas no fraccionadas y warfarina), especialmente en la reducción de eventos definidos como TVP (siendo que para TEP, por su baja incidencia, no se logró significancia estadística). Reconociendo las limitaciones inherentes a este tipo de estudios, el presente provee referencia de utilidad a la hora de seleccionar anticoagulantes para la prevención del TEV posterior a ATC o ATR, aunque los resultados debieran ser interpretados con cautela, considerando que se necesitan estudios de mayor calidad para confirmarlos. Largo es el camino recorrido en lo que a tromboprofilaxis respecta, pero este moderno grupo de fármacos deja claro que aún queda mucho por transitar, y con un horizonte que arroja entusiasmo y optimismo tanto en estas, como en tantas otras indicaciones preventivas y terapéuticas.
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Fernando Di Tommaso 
Jefe de la Unidad Coronaria, Hospital Bernardino Rivadavia, Ciudad de Buenos Aires, Argentina




Está claramente establecido el efecto beneficioso de la anticoagulación oral en pacientes con fibrilación auricular y con algún factor de riesgo tromboembólico. Desde hace algunos años los anticoagulantes directos se establecieron como primera opción en la mayoría de estos pacientes, dejando en un segundo lugar a los anti vitamina K. La fibrilación auricular tiene su acción trombogénica a través de distintos mecanismos. También conocemos el papel del factor Xa y II (trombina) en los eventos trombóticos. Se publicaron datos en el último año que refieren que estos dos factores de la coagulación tienen efectos no relacionados con la hemostasia, mediados por receptores activados por proteasa acoplados a proteínas (PAR). Estos receptores tienen 4 isoforma, estas son PAR1 a 4 y tienen

expresiones diferentes en distintos tipos celulares. La trombina activa principalmente PAR-1, y menos a PAR-3 y PAR-4. El factor Xa a PAR-1 y PAR-2.
La activación de los PAR genera efectos proinflamatorios y profibróticos, que actúan sobre el remodelado auricular y la hipertrofia cardíaca. La trombina en bajas concentraciones tiene efectos antiinflamatorios y protectores sobre el endotelio, con un efecto opuesto en altas concentraciones.
En conclusión, los estudios clínicos publicados muestran resultados que van más allá del propio efecto anticoagulante del edoxabán: reduce de manera significativa la mortalidad cardiovascular, pero también tiende a reducir la mortalidad por todas las causas. Es igual de eficaz que la warfarina en la reducción del accidente cerebrovascular isquémico, pero significativamente superior en la reducción de la hemorragia intracraneal. Los efectos pleiotrópicos del edoxabán en modelos animales e in vitro mostraron disminución de efectos proinflamatorios y profibróticos generados por el factor Xa y la trombina. También los efectos pleiotrópicos no hemostáticos, antiinflamatorios y antiproliferativos tienen su papel, con reducción de la progresión de la aterosclerosis, la fibrosis y los eventos inflamatorios. Todo lo desarrollado necesita ser evaluado en estudios clínicos adicionales para confirmar el potencial beneficio de estos efectos pleiotrópicos.
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Julio Bono⁽¹⁾ Raúl Barcudi<sup>(2)  

(1)</sup> Médico de planta, Sanatorio Allende Nueva Córdoba, Córdoba, Argentina
⁽²⁾ Médico de planta, Clínica Privada Universitaria Reina Fabiola, Córdoba, Argentina

La doble antiagregación plaquetaria (DAP) es el pilar del tratamiento estándar cuando se efectúa una angioplastia transluminal coronaria (ATC) con stents liberadores de fármacos, y cumple una función fundamental en la reducción de complicaciones o eventos; sin embargo, su talón de Aquiles está representado por el delgado equilibrio entre los riesgos hemorrágicos e isquémicos.1 Debido al deterioro de la pared vascular (epitelización o cicatrización), se produce como consecuencia de esto la trombosis del stent (TS). Los efectos beneficiosos de la DAP se contrarrestan con el riesgo de sangrado, complicación que tiene pronóstico desfavorable a corto y largo plazo; esto lleva a un desafío importante en la selección de las estrategias antiagregantes plaquetarias posteriores a la intervención coronaria;2,3 para evitar dicha complicación, se han

introducido en la práctica clínica diferentes alternativas al régimen estándar de la DAP con el objetivo de mejorar los resultados netos de seguridad y eficacia, evaluando en forma individual el riesgo isquémico, hemorrágico o ambos. En cuanto al riesgo de la TS, el desarrollo de nuevos dispositivos ha disminuido la dependencia de la DAP por largos períodos, mediante plataformas más delgadas y la utilización de polímeros menos proinflamatorios o reabsorbibles, que permiten la endotelización más rápida del stent, lo cual disminuye el riesgo de TS por menor exposición al metal. Por tal motivo, sería innecesario extender la DAP más allá de los 3 meses, especialmente en pacientes con riesgo hemorrágico alto (RHA).4 Debemos recordar que el beneficio de la DAP es doble, es decir, reduce el riesgo de TS y los eventos vinculados a nuevos accidentes de placa coronarios. Es por ello que, permanentemente, se investigan estrategias para reducir eventos hemorrágicos sin perder de vista la aparición de nuevos eventos isquémicos. Actualmente existen estrategias cuyo objetivo es disminuir el sangrado en pacientes con RHA y bajo riesgo isquémico y trombótico,5 mediante la reducción del tiempo de la DAP y, luego, continuar con aspirina sola o monoterapia con P2Y12,6 más aún en los pacientes a los que se les implanta un stent,7 o bien disminuyendo la potencia con el desescalado del P2Y12.8 El escenario clínico que plantea el artículo de referencia del resumen Eficacia y Seguridad de la Terapia Abreviada con Dos Antiagregantes Plaquetarios después de la Intervención Coronaria Percutánea en Pacientes con Riesgo Alto de Sangrado9 es un paciente anticoagulado por indicación clínica específica, al que se le ofrece la alternativa del tratamiento de la DAP propuesta en el estudio Management of High Bleeding Risk Patients Post Bioresorbable Polymer Coated Stent Implantation with an Abbreviated versus Standard DAPT Regimen (MASTER DAPT). En este estudio (multicéntrico, aleatorizado, abierto y de no inferioridad, con análisis secuencial de superioridad) el objetivo fue evaluar si, en individuos con RHA sometidos a una ATC con implante de stents biodegradables liberadores de fármacos (en este caso con sirolimus), la DAP durante un mes obtenía los mismos resultados que la DAP estándar. Se incluyeron pacientes que hubiesen tenido un infarto agudo de miocardio (IAM), con requerimiento previo de anticoagulantes orales en los últimos 12 meses; un mes después de habérseles implantado un stent coronario con polímero biodegradable con liberación de sirolimus se los aleatorizó, en una proporción 1:1, en dos ramas: una con tratamiento con DAP abreviada, y otra con tratamiento estándar. Los asignados al tratamiento abreviado interrumpieron inmediatamente la DAP y continuaron la terapia antiagregante plaquetaria única (TAU) hasta la finalización del ensayo, a excepción de los pacientes que estaban recibiendo anticoagulación oral clínicamente indicada, los cuales continuaron la TAU hasta 6 meses después del procedimiento índice. Los sujetos asignados a tratamiento estándar continuaron con DAP durante al menos 5 meses adicionales (6 meses después del procedimiento índice) o, para aquellos que recibían anticoagulación oral durante al menos 2 meses adicionales (3 meses después del procedimiento índice), se asignaron a la continuación de la TAU a partir de entonces, con aspirina o un inhibidor de P2Y12. Se tuvieron en cuenta los eventos clínicos adversos netos (la mortalidad por cualquier causa, el IAM, el accidente cerebrovascular [ACV] y el sangrado grave), los eventos adversos graves cardíacos o cerebrales (mortalidad por cualquier causa, IAM o ACV) y los episodios de sangrado grave o sangrado no grave, clínicamente relevantes. En el transcurso de los 335 días, fueron evaluados por el puntaje Bleeding Academic Research Consortium (BARC): ante un puntaje de 3-5, se consideró sangrado grave, en tanto que el sangrado no grave se estableció ante un puntaje 2, 3 o 5. Entre los 4434 pacientes, los eventos clínicos adversos netos fueron de 7.5% (n = 165) en el grupo de DAP abreviada, y del 7.7% (n = 172) en el grupo de DAP estándar (diferencia de -0.23 puntos porcentuales; intervalo de confianza [IC] del 95%: -1.80 a 1.33; p < 0.001 para la no inferioridad). En el grupo de DAP abreviada, 133 pacientes (6.1%), en comparación con 132 individuos (5.9%) del grupo de DAP estándar, tuvieron eventos graves cardíacos o cerebrales (diferencia de 0.11 puntos porcentuales; IC 95%: -1.29 a 1.51; p = 0.001 para la no inferioridad). Entre los 4579 pacientes con intención de tratamiento se registraron eventos de hemorragia grave o de hemorragia no grave clínicamente relevante en 148 (6.5%) en el grupo de DAP abreviada, y en 211 (9.4%) en el grupo de DAP estándar (diferencia de -2.82 puntos porcentuales; IC 95%: -4.40 a -1.24; p < 0.001 para la superioridad). Similares resultados se obtuvieron entre los pacientes con RHA sometidos a ATC, con un mes de DAP, en comparación con 3 meses de DAP; estos individuos se asociaron con resultados isquémicos similares y menor riesgo de hemorragia.10 Este trabajo demostró que, en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) o síndrome coronario crónico (SCC) con alto riesgo de sangrado (ARS) a quienes se les implantó un stent de polímero biodegradable liberador de fármacos con sirolimus, la interrupción de la DAP a los 34 días promedio después de la ATC fue no inferior a la estrategia estándar con DAP durante un promedio de 193 días, con respecto a eventos clínicos netos y eventos cerebrales o cardíacos graves, y fue superior con respecto al sangrado grave o no grave clínicamente relevante. Se puede observar que la eficacia en cuanto a eventos secundarios fue similar entre ambos grupos, y que los efectos de los tratamientos fueron coincidentes entre los subgrupos. En un metanálisis realizado por Costa y col., utilizando la evidencia existente en pacientes con SCA y SCC a quienes se les realizó ATC y que tenían ARS, se evalúo el impacto de un régimen de DAP abreviada de uno a tres meses. Este abordaje se asoció con menor sangrado, sin aumento de la mortalidad vascular y de eventos isquémicos, en comparación con un régimen de DAP de 6 meses.11 Las Guías Norteamericanas12 y las Guías Europeas,13 en relación con los antitrombóticos, señalan que una duración breve de DAP después de la ATC en pacientes estables con cardiopatía isquémica, es razonable para reducir el riesgo de eventos hemorrágicos. Recientemente, un grupo de trabajo europeo sobre antitrombóticos en individuos mayores de 75 años, abordaron el tratamiento médico del SCA sin elevación del segmento ST con DAP,14,15 en diferentes escenarios clínicos.
En conclusión, el tratamiento pos-ATC, tanto en pacientes con SCA como en aquellos con SCC, debería ser personalizado, como lo sugiere el Consenso de Antitrombóticos de la Federación Argentina de Cardiología.16 Las estrategias antitrombóticas deben basarse en un enfoque clínico del paciente de acuerdo con su riesgo isquémico o hemorrágico, evaluado antes y después de la ATC en forma dinámica y continua, durante la internación y luego del alta, en el seguimiento del paciente. Copyright © SIIC, 2023

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Jose Antonio Gomez Maidana 
Coordinador de la Unidad de Medicina Fetal, Hospital Regional Río Gallegos, Río Gallegos, Argentina

Cerca del 30% de las mujeres en edad reproductiva en todo el mundo tienen anemia, y por lo menos la mitad de estos casos se debería a anemia por deficiencia de hierro (ADH). La prevalencia de esta anemia llega hasta el 50% en mujeres sin aporte suplementario de hierro, pero puede alcanzar valores del 25%, inclusive en mujeres con este aporte.  Los requerimientos de hierro aumentan durante el embarazo debido a la demanda de la madre y el feto, lo que genera riesgo de aparición de ADH. Este cuadro se asocia con mayor riesgo de parto prematuro, bajo peso al nacer, restricción del crecimiento fetal y aumento en la mortalidad materna y neonatal. La ADH suele ser tratada con suplementos orales de hierro.

Sin embargo, estos tienen efectos adversos gastrointestinales como náuseas, vómitos y constipación, por lo que suelen ser discontinuados de forma frecuente. La carboximaltosa férrica (CMF) es una formulación de hierro libre de dextranos que permite administrar de forma rápida y semanal altas dosis de este nutriente. Ha sido aprobada para el tratamiento de la DH por las autoridades regulatorias europeas en 2007, por la Food and DrugA dministration de los EE.UU. (FDA) en 2013 y por la FDA coreana en 2010.
El estudio FER-ASAP fue un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego y de fase 2b, realizado en numerosos países, Corea entre ellos. Las participantes recibieron dosis de CMF de 1000 mg a 1500 mg por vía intravenosa o sulfato ferroso (SF) oral en dosis de 200 mg diarios. La dosificación de CMF fueron estratificados de acuerdo con el peso corporal previo al embarazo y con los niveles de Hb; la administración cesó a la semana 3 en este caso. Las pacientes tratadas con SF tuvieron una duración de tratamiento de 12 semanas.
 Para este análisis post hoc se incorporaron a las embarazadas mayores de 18 años que se encontraban entre la semana 16 y 33 del embarazo, con niveles de ferritina sérica menores de 20 ng/ml y ADH definida como un nivel de Hb entre 8 y 10.4 g/dl entre las semanas 16 y 26, o menor de 11 g/dl entre las semanas 27 y 33. El criterio de valoración principal fue comparar la eficacia de la CMF intravenosa con el SF oral para el tratamiento de la ADH desde el inicio del estudio hasta la semana 3. De las 252 pacientes embarazadas en el estudio original, 90 eran coreanas y fueron tratadas con CMF y SF (46 y 44, respectivamente) en 9 centros, entre 2010 y 2014.  En las mujeres coreanas embarazadas, el nivel de Hb se incrementó a lo largo del período de estudio en ambos grupos, aunque las mujeres tratadas con CMF tuvieron mejoras superiores desde el inicio hasta la semana 3, en comparación con las tratadas con SF, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.848). Sin embargo, los cambios fueron superiores a lo largo del tiempo. Además, se encontró que las tratadas con CMF tuvieron mayores probabilidades de corregir su anemia que las tratadas con SF (93.3% contra 85.7%, p = 0.304). El análisis comparativo de parámetros hematológicos demostró mayores incrementos en la ferritina sérica en cada visita para las pacientes tratadas con CMF.
Sobre la base de los resultados de este análisis de subgrupo de embarazadas coreanas con ADH durante las últimas etapas del embarazo, se demuestra que la Hb tiene mayores incrementos luego de la administración de CMF comparado con el SF, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa a la semana 3. Respecto de los  criterios de valoración secundarios, hubo mejoras en la ferritina sérica, el TSAT y el receptor de transferrina sérica en las pacientes tratadas con CMF, en comparación con el SF, así como en la calidad de vida.
En conclusión, la CMF es una alternativa eficaz y rápida para el tratamiento de la ADH en pacientes coreanas con embarazos avanzados. Además, se observaron menos eventos adversos y mejoras significativas en la calidad de vida. En pacientes que no pueden tolerar el hierro oral o tienen un período muy corto para corregir la ADH (esto es, antes del parto), la CMF podría ser una alternativa para la corrección de la anemia, con un perfil de seguridad similar al del hierro oral.