Autor del comentario
Gabriel Darío Waisman 
Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial, Ciudad de Buenos Aires, Argentina


Incremento Matinal de la Presión Arterial: su Asociación con Eventos Cardiovasculares y el Beneficio del Tratamiento Antihipertensivo
Desde hace ya algunas décadas se ha establecido que numerosos eventos cardiovasculares –incluyendo muerte súbita, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular (ACV) suceden dentro de las 4 a 6 h luego del despertar, suscitándose, en consecuencia, gran interés en el período matutino temprano. La presión arterial (PA) ha sido señalada como una de las posibles responsables de esta relación, en vista que sigue el mismo patrón temporal que los mencionados eventos. De hecho, se ha demostrado que el incremento matutino de la PA detectado por monitorización ambulatoria de la PA se asocia con daño de órgano blanco y con mayor incidencia de eventos cardiovasculares.^1-3
La prevalencia

del 13.4% de incremento matinal de la PA detectada en Argentina⁴ se encuentra dentro del rango comunicado en la literatura para hipertensos medicados, que va del 8% al 36%, y es muy similar a la prevalencia del 16% descripta por Lee y colaboradores.⁵
La PA muestra un incremento pronunciado cuando el individuo comienza a despertar, que se prolonga hasta el momento en que inicia su actividad cotidiana. En ese momento del día se observa un incremento concomitante en la agregación plaquetaria y una reducción en la actividad fibrinolítica,⁶ así como un aumento de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, y es máximo el tono alfa adrenérgico, con un pico de incidencia de eventos coronarios y de ACV.^7-10 Parece razonable, por lo tanto, que, en caso que se indique terapia farmacológica, este período de aumento de la PA esté cubierto en función de la farmacocinética del fármaco empleado.
En el estudio MAPPY, en comparación con losartán 100 mg/día (n = 55), la combinación de losartán/hidroclorotiazida 50/12.5 mg (n = 55) mejoró significativamente el control de la PA, tanto en la mañana como en la noche. La tasa de control de la hipertensión matutina y vespertina (< 135/85 mm Hg) fue del 29.1% para losartán 100 mg/día y del 54.5% para la combinación de losartán/hidroclorotiazida 50/12.5 mg.¹¹ De particular interés, en 25 pacientes con hipertensión matinal aislada, la PA se controló en 9 de los 11 individuos en el grupo de combinación de losartán/hidroclorotiazida 50/12.5 mg y en 3 de los 14 pacientes en el grupo de losartán 100 mg/día (81.8% vs. 21.4%; p = 0.003). Independientemente del régimen de tratamiento, la reducción en la PA matutina se asoció con una reducción significativa en la excreción urinaria de albúmina.^11,12
La PA matutina puede ser un factor crítico para la incidencia de eventos cardiovasculares y el abordaje de la hipertensión arterial. Debido a que la medicación antihipertensiva a menudo se toma por la mañana, la PA no controlada durante las horas de efecto mínimo podría ser un sello distintivo de la elección inadecuada de un régimen antihipertensivo, como el uso de fármacos de acción corta o intermedia, la dosificación insuficiente de medicamentos o la falta de uso o infrautilización de terapia combinada. Para mejorar el abordaje de la hipertensión arterial en general y de la hipertensión matutina en particular, se deben usar agentes antihipertensivos de acción prolongada en dosis apropiadas, a menudo completas y en combinaciones apropiadas. La utilidad clínica de los fármacos antihipertensivos con mecanismos específicos para la PA matutina o la dosificación dividida o programada de agentes de acción prolongada en el control de la PA matutina sigue bajo investigación. Copyright © SIIC, 2023 Bibliografía
1. Gosse P, Ansoborlo P, Lemetayer P, Clementy J. Left ventricular mass is better correlated with arising blood pressure than with office or occasional blood pressure. Am J Hypertens 10:505-510, 1997. 2. Marfella R, Siniscalchi M, Nappo F, Gualdiero P, Esposito K, Sasso F, et al. Regression of carotid atherosclerosis by control of morning blood pressure peak in newly diagnosed hypertensive patients. Am J Hypertens 18:308-318, 2005. 3. Kario K. Morning surge in blood pressure and cardiovascular risk: evidence and perspectives. Hypertension 56:765-773, 2010.
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5. Lee JH, Bae JW, Park JB, Park CG, Youn HJ, Choi DJ, et al. Morning hypertension in treated hypertensives: baseline characteristics and clinical implications. Korean Circ J 41:733-743, 2011.
6. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L. Optimal definition of daytime and night-time blood pressure. Blood Press Monit 2:315-321, 1997.
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10. O'Brien E, Sheridan J, O'Malley K. Dippers and nondippers. Lancet 2(8607):397, 1998.
11. Kai H, Ueda T, Uchiwa H, Iwamoto Y, Aoki Y, Anegawa T, et al.; MAPPY Study Investigators. Benefit of losartan/hydrochlorothiazide-fixed dose combination treatment for isolated morning hypertension: the MAPPY study. Clin Exp Hypertens 37:473-481, 2015.
12. Kai H, Kaneyuki M, Shihara M, Toyama Y, Mitsutake Y, Umei H, et al.; MAPPY Study Investigators. Reduction in morning blood pressure is a key factor for ameliorating urinary albumin excretion in patients with morning hypertension irrespective of treatment regimen. Circ J 77:1551-1557, 2013.

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Eduardo Daniel Doctorovich 
Médico asociado, Hospital Italiano de Buenos Aires, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

Migraña: el comienzo del futuro
La migraña es una de las cefaleas primarias más incapacitantes y esto abarca todas sus presentaciones o fenotipos.
Este trastorno es una enfermedad neurológica muy compleja. Su biología es comprendida parcialmente y sus manifestaciones clínicas superan con creces el dolor que, en sí mismo, puede llegar a ser muy intenso, con fuerte impacto en todas las áreas de una persona. Se acompaña con auras y cambios en los umbrales de los sentidos (fotofobia, fonoboia y osmofobia), náuseas o vómitos, mareos, abatimiento y confusión mental.¹
Como sabemos, la frecuencia del dolor, su intensidad y duración pueden ir variando a lo largo de la vida, inclusive con períodos de remisiones y exacerbaciones. Un dato real es que la mayoría de las

personas que sufren esta enfermedad no consultan al médico y utilizan la automedicación para poder librarse de este malestar, con el consiguiente abuso farmacológico y sus consecuencias calamitosas para la salud (efectos adversos de los fármacos y falta de eficacia para controlar esta enfermedad).^2,3 Esto lleva a una conducta pesimista porque las personas sienten que el “otro” no comprende ni su malestar ni su dolor, lo cual genera un impacto negativo en la vida profesional y familiar del paciente.
Las personas se sienten desatendidas, incomprendidas y estresadas, y necesitan con todas las ansias una cura clara y efectiva. “La idea de curar”, se basa en un diagnóstico correcto. Es fundamental en la relación médico-paciente que ambos entiendan el fenotipo de la migraña, identifiquen los desencadenantes y puedan educarse mutuamente para poder manejar esta enfermedad y, así, asegurar un tratamiento de tipo preventivo cuyo objetivo sea reducir la frecuencia (50% o más), la intensidad y la duración de las crisis, además de la mejora en la respuesta a la medicación aguda. En este sentido, se necesitarán fármacos menos potentes, en menores dosis, para obtener una buena respuesta. Esto aliviará la discapacidad y reencausará la calidad de vida.
Lo interesante de los medicamentos que se utilizan en el tratamiento preventivo es que no fueron desarrollados e ideados para tratar esta enfermedad, como ser los betabloqueantes, los antepilépticos, los antidepresivos y los bloqueantes cálcicos, entre otros. Estos logran una modesta efectividad, con alta prevalencia de efectos adversos que impiden una adhesión constante del paciente. Este problema es central en la medicina, ya que el paciente se frustra y suspende el tratamiento y, muchas veces, la relación con el médico.
Los cambios que se produjeron por el desarrollo y la aplicación de sustancias que bloquean o neutralizan el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC) logran, al ser ideados específicamente para la migraña, mayor eficacia terapéutica con una fuerte adhesión del paciente debido a que los efectos adversos son escasos o mínimos y muy bien tolerados. No existe la ansiedad de suspender el tratamiento. Está claro también que no todos los pacientes responden tan bien a este tratamiento con anticuerpos monoclonales (un tercio), pero los dos tercios restantes tienen efectos positivos.
La eficacia tan clara en unos individuos y no en otros podría estar caracterizando migrañas dependientes del PRGC y otras independientes del PRGC, que explicarían la respuesta clínica a estos agentes.
El futuro llegó de la mano de estos fármacos que bloquean al neurotransmisor y son útiles y efectivos para modificar la evolución natural de la migraña, en todas sus manifestaciones y fenotipos (migraña episódica, migraña con aura y migraña crónica).
Copyright © SIIC, 2023 Bibliografía
1. Burstein R, Noseda R, Borsook D. Migraine: Multiple Processes, Complex Pathophysiology. J Neuroscience 35(17):6619-6629, 2015.
2. Blumenfeld A, Varon S, Wilcox T, Buse D, Kawata A, Manack A, et al. Disability, HRQoL and resource use among chronic and episodic migraineurs: results from the International Burden of Migraine Study (IBMS). Cephalalgia 31(3):301-315, 2011.
3. Diamond S, Bigal M, Silberstein S, Loder E, Reed M, Lipton R. Paterns of diagnosis and acute and preventive treatment for migraine in the United States: results from the American Migraine Prevalence and Prevention Study. Headache 47(3):355-363, 2007.

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Raúl Castro García 
Terapeuta Respiratorio, Consultorio Privado, Ecuador

Desde la década de los noventa el asma se ha estudiado en profundidad, lo que ha incrementado el avance de nuevos tratamientos que, entre otros aspectos de la patología, han logrado disminuir las visitas de estos pacientes a la sala de emergencia de los hospitales. La fisiopatología del asma como la estreches bronquial, lo que provoca tos y disnea (sibilancias diagnostico diferencial), nos conduce a una sintomatología clásica de la enfermedad, donde los pacientes más afectados siguen siendo en su gran mayoría niños y jóvenes.
La espirometría es el estudio de función pulmonar para establecer la estreches, calibre y reversibilidad de las vías aéreas. El pico flujo espiratorio es la técnica más utilizada ambulatoria que nos menciona obstrucción de las vías aéreas, sin embargo,

estas dos herramientas no se encuentran en las salas de emergencia, ya que son de exclusividad de los especialistas.
Por ello, las guías GINA y GEMA nos dan un camino de cómo manejar esta patología en la sala de urgencias, donde la medicación inhalatoria sigue siendo de elección principal (broncodilatadores de acción corta, anticolinérgicos y glucocorticoides inhalados, si esta con cuadro agudo utilizar dosis de ataque), si no mejora la enfermedad y con monitor cardiaco se puede utilizar aminofilina intravenosa.
Para una mejor atención el médico debe preguntar cuántas veces el paciente ha padecido del cuadro durante año (eventos estacionales, asma infantil, asma alérgica, asma no alérgica, asma si estuvo expuesto a agentes irritantes ambientales que pueden desencadenar su cuadro, etc.), qué tipo de inhaladores utiliza y cómo los utiliza, si ya fue diagnosticado y qué tipo de fenotipo es.
También hay que identificar las posibles causas que inician el cuadro como los alergenos, olores irritantes, exposición al humo, tabaco, consumo de drogas, ejercicio, si se confunde cansancio con disnea, alergia alimentaria, alergia a medicamentos o que tenga una mala técnica de utilizar los inhaladores o no los utiliza. Si el paciente llega al área de emergencia y presenta pulsaciones de más de 120 por minuto, taquipnea, sibilancias, tos y cianosis, implica tratamiento inhalatorio específico con oxigeno suplementario para conseguir un buen nivel de saturación de oxígeno (96%), los glucocorticoides y broncodilatadores de acción corta son de elección y se observa su evolución para rever su tratamiento inhalado bajo supervisión especializada.
Se puede realizar una hemograma para verificar cuadros infecciosos respiratorios como desencadenantes; y una RX de tórax para descartar neumotórax.
En caso de que el pciente empeore su cuadro se colocará en marcha la ventilación no invasiva en conjunto con la aplicación de nebulizaciones continuas de broncodilatadoras, esperando dos horas para revisar su evolución, ya sea por una gasometría o clínica. Será beneficiosa la gasometría arterial y ver si hay una acidosis, para ello hay que colocar al paciente en la cama en posición sentada explicarle su cuadro, darle confort, seguridad, explicarle que su tratamiento se aplica bajo parámetros que tratan de evitar hiperinflación pulmonar y elevada taquipnea. Si el paciente no mejora hay que pasar a una intubacion orotraqueal y manejarlo como un paciente obstructivo.
En conclusión las crisis de asma siguen siendo, aunque a menor escala, una visita de los pacientes a la sala de urgencias, pero en la actualidad existen medicamentos y guías que permiten un mejor tratamiento y una evolución más favorable en los pacientes.
Copyright © SIIC, 2023

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Daniel Piskorz 
Director, Instituto de Cardiología del Sanatorio Británico de Rosario, Rosario, Argentina

Las dificultades para alcanzar las metas terapéuticas en las enfermedades crónicas no transmisibles, particularmente las cardiovasculares y cardiometabólicas, son universalmente reconocidas en salud pública.^1,2 La adhesión al tratamiento a mediano y largo plazo es una de las variables más significativamente asociada con esos magros resultados.³ En este escenario, se han desarrollado múltiples estrategias con el objeto de revertir esta desalentadora perspectiva, tales como las terapias cognitivo-conductuales, la telesalud, o la terapia con combinaciones de fármacos en dosis fijas en un solo comprimidos o polipíldoras, entre otras.⁴
Análisis y proyecciones matemáticas posicionaron la polipíldora como una herramienta potencial para enfrentar y revertir los múltiples desafíos que implican el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. A la espera de los ensayos clínicos controlados que permitan conocer

con precisión los riesgos y beneficios de un tratamiento basado en una polipíldora en personas con alto riesgo cardiovascular o eventos cardiovasculares previos, múltiples estudios con diseños estadísticos innovadores han tratado de dar respuestas a estos interrogantes.⁵
El estudio Neptuno es uno de esos proyectos destinados a construir evidencia intermedia en un período de la historia en el que todavía se carecía de información sólida y contundente. Se trató de un estudio retrospectivo, que incluyó sujetos adultos de la base de datos BIG-PAC de España, con antecedentes de haber tenido un evento coronario o cerebral o enfermedad arterial periférica, que hubieran iniciado un tratamiento de prevención secundaria entre el 1 de enero de 2015 y el 31 de diciembre de 2018. Se construyeron cuatro cohortes de pacientes, los casos (cohorte 1), que recibían la polipíldora del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares CNIC (aspirina 100 mg, atorvastatina 20/40 mg y ramipril 2.5/5/10 mg); la cohorte 2, en la que los sujetos recibían los mismos medicamentos pero como monodrogas; la cohorte 3, en la que los pacientes recibían dosis equipotentes de fármacos que componen la polipíldora CNIC; y la cohorte 4, que recibía otros tipos de fármacos, ya sea en combinaciones fijas o no. Se analizaron 6454 pacientes durante un período de dos años desde el inicio de la polipíldora o el agregado del último fármaco en las otras tres cohortes.⁶
Tanto la presión arterial sistólica como diastólica se redujeron en las cuatro cohortes, pero los descensos fueron más significativos con la polipíldora CNIC: 14.1, 11.7, 10.4 y 10.4 mm Hg para la sistólica; y 4.4, 2.5, 2.1 y 1.2 mm Hg para la diastólica, de las cohortes 1 a 4, respectivamente (p < 0.001); alcanzando las metas terapéuticas < 130/80 mm Hg el 44.1%, 37.9%, 34.6% y 32.4%, respectivamente (p < 0.05 y p < 0.01). Al mismo tiempo, los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) también descendieron en todas las ramas, pero nuevamente, más significativamente en la cohorte polipíldora CNIC: 19.6, 12.9, 12.3 y 9.1 mg/dl, de las cohortes 1 a 4, respectivamente (p < 0.001); y el porcentaje de pacientes que alcanzó un nivel de LDLc inferior a 70 mg/dl fue 14.4%; 12.5%, 12.8% y 11.6% (p < 0.001), respectivamente. La frecuencia del punto final primario combinado fue 19.8% entre los pacientes que recibieron la polipíldora CNIC y 23.3%, 25.5% y 25.8% en las cohortes 2, 3 y 4, respectivamente (p < 0.001). El tiempo hasta la recurrencia del punto final combinado primario fue significativamente mayor en la cohorte 1 que en las 2, 3 y 4: 275 días, 249 días, 226 días, y 218 días, respectivamente. Comentarios
Los resultados del estudio Neptuno confirman las evidencias obtenidas en estudios previos relacionados con la mejoría en la adhesión al tratamiento o biomarcadores como presión arterial o perfil lipídico; sin embargo, limitaciones en su diseño conspiran para considerarlo suficiente evidencia en la prevención de eventos cardiovasculares para recomendar la indicación de esta herramienta en la prevención primaria y secundarias de la enfermedad cardiovascular.^7-9 El estudio Neptuno no es un ensayo clínico controlado, la herramienta más idónea para modificar o enriquecer actitudes médicas y toma de decisiones en la práctica médica rutinaria. La asignación a los grupos fue realizada mediante un puntaje de propensión apareado 1:1 siguiendo 23 variables preespecificadas, testeando la homogeneidad de las cohortes mediante un modelo de regresión logística, y si bien los autores refieren que esta metodología ha sido validada previamente y las características basales de las cuatro cohortes parecen comparables, no se pueden descartar la presencia de sesgos potenciales del estudio.
El estudio POLYCAP 3, publicado pocos meses antes de Neptuno, evaluó en una población en prevención primaria de moderado a alto riesgo cardiovascular los potenciales beneficios de una polipíldora conteniendo 40 mg de simvastatina, 100 mg de atenolol, 25 mg de hidroclorotiazida y 10 mg de ramipril, y en un diseño factorial 2 x 2 su asociación con aspirina 100 mg día. Este estudio presenta algunas limitaciones significativas. El comparador en todas las ramas fue placebo, vale decir que en una muestra en la que el 84% de los pacientes eran hipertensos la mitad de ellos fue asignada a placebo, al mismo tiempo que un 36% eran diabéticos y no recibían terapia con estatinas. Por otra parte, la frecuencia de abandono de la polipíldora fue muy elevada, llegando al tercio de la muestra a los 72 meses, no siendo cruzados mayoritariamente a estatinas o combinaciones de fármacos antihipertensivos. Con estas limitaciones, se observó una reducción en el límite de la significación estadística en el punto final primario con la polipíldora, con un hazard ratiode 0.79 (IC 95%: 0.63 a 1.0), y ausencia de beneficios con aspirina, hazard ratio 0.86 (IC 95%: 0.67 a 1.10). Por el contrario, sorprendentemente, la combinación de polipíldora con aspirina redujo significativamente el hazard ratioa 0.69 (IC 95%: 0.50 a 0.97).¹⁰
A diferencia de lo que ocurre en prevención primaria, la evidencia sobre los beneficios de la polipíldora en prevención secundaria es contundente. El ensayo clínico controlado SECURE ha contribuido significativamente para alcanzar estas conclusiones. Este estudio comparó en 2499 pacientes que habían tenido un infarto agudo de miocardio en los seis meses previos una polipíldora compuesta por aspirina 100 mg, ramipril 2.5, 5 o 10 mg y atorvastatina 20 o 40 mg versus un tratamiento convencional. El punto final primario compuesto de mortalidad cardiovascular, infarto agudo de miocardio o ataque vascular cerebral no fatales, y necesidad de revascularización urgente se redujo significativamente con la polipíldora, hazard ratio 0.76 (IC 95%: 0.60 a 0.96); mientras que el punto final secundario compuesto de mortalidad cardiovascular, infarto agudo de miocardio o ataque vascular cerebral no fatales mostró resultados en la misma dirección, hazard ratio 0.70 (IC 95%: 0.54 a 0.90). Sin lugar a dudas, el dato más robusto del estudio SECURE es la significativa reducción de la mortalidad cardiovascular: HR 0.67 (IC 95%: 0.47 a 0.97).¹¹
Conclusiones
Ensayos clínicos controlados en prevención secundaria, y en menor medida en prevención primaria, junto con estudios epidemiológicos y protocolos de investigación con una fuerte impronta de la metodología estadística como Neptuno, respaldan la indicación de la polipíldora como una valiosa herramienta terapéutica.
Copyright © SIIC, 2023 Bibliografía
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