Autor del comentario
Paola C Prener⁽¹⁾ Claudia M Melillo<sup>(2)  

(1)</sup> Hospital Interzonal Especializado de Agudos y Crónicos San Juan de Dios, La Plata, Argentina
⁽²⁾ Instituto Médico Mater Dei, La Plata, Argentina

El abordaje multidisciplinario del cáncer infantil ha mejorado el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes, con impacto en la salud pública y psicosocial. Los niños y adolescentes que llegan a la edad adulta son susceptibles a la aparición de secuelas asociadas a los protocolos terapéuticos y factores individuales. Dentro de las endocrinopatías más frecuentes se encuentran los trastornos gonadales que se manifiestan por patologías puberales, insuficiencia gonadal y alteraciones de la fertilidad. Los tratamientos contra el cáncer pueden afectar a los testículos en todas las etapas de la vida.
Los autores del presente artículo original aportan resultados sobre la línea somática testicular, a través de un análisis transversal y longitudinal con seguimiento prolongado en el tiempo en niños prepuberales

y puberales con cáncer hematológico tratados con los esquemas terapéuticos estandarizados recomendados por el ALL IC-BFM 2002. La población evaluada incluyó pacientes pediátricos provenientes de dos Hospitales Públicos de la ciudad de Buenos Aires entre 2002 y 2015. Se clasificaron en dos subgrupos: niños menores a 10 años, y mayores a dicha edad al finalizar el tratamiento. Este punto de corte se asocia a la probabilidad del inicio del desarrollo puberal y a la actividad del eje hipotálamo-hipofiso-gonadal. Según Chemes HE (2001) la infancia se ha considerado clásicamente como una fase inactiva del desarrollo testicular, cuando en realidad, se caracteriza por una actividad intensa e inaparente.
En Los testículos prepúberes existe proliferación de células de Sertoli inmaduras, aumento en el número de células de Leydig y en el volumen testicular. El epitelio germinal del varón es más sensible a los efectos de la quimioterapia y la radioterapia que las células de Sertoli y Leydig. Un aspecto destacable del presente estudio radica en contar con datos sobre el impacto de los tratamientos oncológicos en patologías hematológicas malignas en niños y adolescentes. Los datos de la literatura provienen de extrapolaciones de adultos que han padecido cáncer durante la infancia.
Los biomarcadores utilizados para estimar daño y funcionalidad testicular se basan clásicamente en la cuantificación de las hormonas del eje hipotálamo- hipofiso-testicular y análisis del semen de ser factible. Grinspon RP y colaboradores, en el presente trabajo, analizaron datos demográficos, clínicos y de laboratorio aportados por las historias clínicas de los pacientes. El tamaño muestral incluyó 97 varones con rango etario comprendido entre 1,1 y 16,6 años al momento del diagnóstico e inicio del tratamiento. Dentro de los datos evaluados se incluyeron estadios de Tanner (desarrollo genital y vello púbico) y volumen testicular con orquidómetro de Prader; y datos de laboratorio endocrinológico: hormona anti-Mülleriana (AMH), gonadotrofinas (LH y FSH) y testosterona total (T). Los biomarcadores de la disfunción testicular directos e indirectos de la célula de Sertoli fueron AMH y FSH, y de células de Leydig testosterona y LH respectivamente. El descenso de AMH y T y el aumento de gonadotrofinas fueron expresados como valores absolutos o desvío estándar basado en rango de edad y estadio de Tanner según datos publicados por Grinspon RP y colaboradores (2011).
Los autores detectaron disfunción compensada de las células de Sertoli y Leydig con elevación leve a moderada de gonadotropinas durante la pubertad sin cambios relevantes en AMH y T. Los niveles normales de testosterona y LH durante el desarrollo puberal en la gran mayoría de los casos, revelan una resistencia de las células de Leydig a la terapia. En pre-púberes, los niveles de AMH se mantuvieron dentro de los rangos esperados indicando ausencia de gonadotoxicidad sin cambios en las gonadotrofinas. El seguimiento a largo plazo permitió identificar un subconjunto de pacientes con elevación transitoria de gonadotrofinas y normalización de sus niveles al finalizar el desarrollo puberal. Datos compatibles con disminución del volumen testicular fueron observados en las últimas etapas puberales. La medida de inhibina B y el estudio del semen permitirían determinar si la etiología de estos cambios responde a daño en la célula de Sertoli o en la línea germinal. Las limitaciones declaradas por los investigadores fueron la ausencia de datos para inhibina B, estudio del semen y carencia de seguimiento de algunos pacientes por cierre del estudio (previo a la entrada de la pubertad).
Los autores concluyen que los regímenes terapéuticos utilizados para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide y linfoma no-Hodgkin en niños y adolescentes participantes en este estudio, no causa hipogonadismo primario manifiesto. La disfunción testicular moderada quedaría compensada con un leve ascenso de las gonadotrofinas hipofisarias sin requerimiento, en general, de terapia de reemplazo androgénica. La mayoría de los niños tratados por cáncer cursan normalmente su pubertad con desarrollo de características sexuales secundarias y niveles normales de testosterona. Organismos internacionales sugieren el seguimiento del crecimiento y desarrollo puberal en esta población. Recomiendan la derivación a un endocrinólogo pediátrico a aquellos pacientes que no tengan signos de pubertad a los 14 años, o que muestren fracaso de la progresión de la misma.
Copyright © SIIC, 2021

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Vanina Farías 
Instituto de Diagnóstico e Investigaciones Metabólicas, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

La enfermedad renal crónica (ERC) es una patología frecuente en la población general cuya prevalencia se estima en un 8% a un 16%, siendo las causas más frecuentes de esta enfermedad: la hipertensión arterial y la diabetes en las personas de edad avanzada. A su vez, un gran porcentaje de estos pacientes presenta deficiencia de vitamina D (DVD), cuya prevalencia aumenta a medida que la función renal disminuye, ya que se ha demostrado que las células de los túbulos renales en los pacientes con ERC no sintetizan 1,25 dihidroxivitamina D. Si bien son ampliamente conocidos los efectos clásicos de la vitamina D sobre la regulación del metabolismo fosfocálcico, en los últimos años se conocieron numerosas acciones no clásicas sobre diversos órganos y sistemas

que expresan receptores para la vitamina D (VDR, por su sigla en inglés), y pueden sintetizar la forma activa de la vitamina (1,25OH₂D₃), la que ejerce múltiples acciones como la regulación del sistema inmunitario, actuando a través de la activación, inhibición y maduración de numerosas células inmunitarias, lo que explicaría su influencia en varias enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoidea, diabetes tipo 1 o el lupus. Asimismo, los pacientes con ERC tienen un riesgo mayor de infecciones, entre las cuales destacan las asociadas con el cuidado de la salud, ya que estos pacientes presentan un compromiso de su sistema inmunitario, aumentando así su morbimortalidad. Sin embargo, en la actualidad la evidencia de los efectos del tratamiento con vitamina D en esta población para reducir el riesgo de infecciones es contradictoria. Por un lado, existen estudios que encontraron un efecto positivo entre la suplementación con vitamina D en pacientes con ERC, al reducir la morbimortalidad asociada con eventos cardiovasculares e infecciones, pero hubo otros que no encontraron ningún beneficio. El objetivo del presente estudio fue determinar la asociación entre el aporte de vitamina D en pacientes con ERC en tratamiento conservador y la frecuencia de infecciones. Se realizó un estudio de diseño retrospectivo, en el Hospital do Rim e Hipertensión de la Universidad Federal de San Pablo, y se incluyeron pacientes mayores de 18 años, tratados de manera conservadora durante un mínimo de un año, independientemente de que tuvieran antecedentes de infecciones o de suplementación con vitamina D, y que realizaron al menos una consulta entre 2013 y 2016. Se consideraron dos grupos de enfermos: en el grupo A se incluyeron los pacientes que habían recibido suplementos de vitamina D durante seis meses como mínimo, en tanto que el grupo B estuvo integrado por pacientes no tratados con esa vitamina. El criterio principal de valoración fue la presencia o la ausencia de infecciones en cualquier parte del organismo, incluidas las intrahospitalarias. De los 263 pacientes incluidos, el 29.66% de ellos presentaba hipovitaminosis D. Las infecciones urinarias fueron las más comunes, con independencia del uso o no de vitamina D. El aporte de vitamina D se asoció con efectos protectores contra las infecciones en los pacientes con ERC, con un 59% menos riesgo de contraer infecciones en comparación con los que no fueron tratados con suplementos. Sin embargo, en el análisis multivariado, con ajuste por sexo, edad y etnia, la significación estadística no se mantuvo, posiblemente por la influencia de otras variables sobre los efectos. En conclusión, en el presente estudio los autores encontraron un efecto protector del aporte de vitamina D en los pacientes con ERC sobre la frecuencia de infecciones; se requieren más estudios clínicos prospectivos y aleatorizados en pacientes con ERC para confirmar los posibles beneficios de la vitamina D en la protección contra las infecciones. Copyright © SIIC, 2019

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Pablo Ariel Tejera 
Jefe de Residentes, Hospital Central de San Isidro Melchor A. Posse, San Isidro, Argentina

Esta entrevista refuerza la contundente evidencia de las últimas décadas respecto de la relevancia y estrecha relación del síndrome metabólico con las enfermedades cardiovasculares. Como destaca el especialista entrevistado, el síndrome metabólico es una constelación de factores de riesgo de origen metabólico que se acompaña de mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2. La resistencia a la insulina, que forma parte de este agrupamiento de factores de riesgo, puede contribuir ampliamente a los resultados adversos atribuibles a este síndrome.
La obesidad central se asocia específicamente (por los mecanismos planteados por el entrevistado) con mortalidad cardiovascular y es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de trombosis arterial y tromboembolismo venoso. Estudios clínicos y epidemiológicos apoyan la relación existente entre obesidad

y trombosis, que implica mayor expresión de moléculas protrombóticas (inhibidor del plasminógeno 1 [PAI-1-] y factor tisular [TF]), incremento de la actividad plaquetaria y alteraciones de las vías intrínsecas y extrínsecas de la coagulación, con niveles aumentados de los factores VIII, de Von Willebrand, VII y fibrinógeno. Adicionalmente, en los últimos años se descubrió el papel protrombótico de las micropartículas, vesículas derivadas del brote de membranas de múltiples tipos celulares, que se encuentran significativamente aumentadas en sujetos con obesidad central.
Como manifiesta el entrevistado, la aparición del síndrome metabólico es un viaje desde el tejido magro y saludable al tejido adiposo blanco, que se asocia con respuesta angiogénica, aumento de macrófagos y alteración en las adipocinas y citoquinas, que conduce a mayor inflamación y pérdida de sensibilidad a la insulina. Estos cambios conducen a hipertensión, hiperglucemia, dislipidemia y estado protrombótico. A su vez, la disminución de óxido nítrico asociada con este estado inflamatorio puede contribuir a la aparición de futuras complicaciones cardiovasculares.
Inflamación y estado protrombótico son dos condiciones presentes en el síndrome metabólico, que cooperan para favorecer la aparición de enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus y trombosis. Esta entrevista señala la necesidad del papel de toda la comunidad médica de tratar en forma multidisciplinaria las estrategias farmacológicas, pero especialmente las no farmacológicas, de este síndrome relacionado con las enfermedades de mayor mortalidad y morbilidad a nivel mundial.

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Adriana Villarino 
Jefe. Médica especialista en Medicina Interna, Hospital Italiano de Córdoba, Córdoba, Argentina

Luego de leer atentamente el artículo publicado, aparecen un par de preguntas. La primera, por supuesto, es preguntar sobre el tipo de insulinas administradas, ya que la tasa de aparición de lipohipertrofia es extremadamente alta en esta serie, lo que me hace pensar en que posiblemente estén utilizando insulinas con mayor componente inmunogénico, como las porcinas o más aún las bovinas, ya que luego de la aparición de la insulina humana altamente purificada este proceso disminuyó significativamente y másaún desde la utilización de insulinas análogas.
La segunda pregunta que surge es respecto a la técnica de colocación, que podría influir en la aparición de áreas lipohipertróficas, como la temperatura de la insulina o el uso de alcohol para limpiar la piel.
Respecto a las edades

de mayor frecuencia, bastante mayor en las personas de más edad en esta serie, creo que, en niños más pequeños, posiblemente las insulinas sean administradas por un adulto, lo cual más frecuentemente se realiza en los brazos o en la región glútea; zona con menor frecuencia de aparición en esta serie, difícil de lograr de motus proprio en un adulto, quienes se autoadministran en general la insulina.
Por último, consideraría el grado de control metabólico de los pacientes que presentan esta complicación, dado que en ocasiones inyectar insulina en estas áreas produce una absorción errática con dificultad para lograr estabilidad metabólica y esto podría verse reflejado en un grupo comparador que no presentara estas lesiones.
Acuerdo plenamente en que el tiempo trascurrido desde el inicio de la insulinización podría ser una causa importante para considerar, como se explicitara en la discusión, y que el grado de escolarización se corresponda a mayor duración de diabetes.
Creo que publicar este artículo, de gran interés para nuestra práctica clínica logra el propósito de que seamos metódicos al examinar a nuestros pacientes insulinizados.
Copyright © SIIC, 2019