Autor del informe
Sebastián Alberto Brescia 
Médico Diabetólogo, Hospital Seccional Eduardo Canosa, Puerto Santa Cruz, Argentina

El tratamiento integral de pacientes con diabetes tipo 2 implica abordar múltiples factores, como la hiperglucemia, la hipertensión arterial, la obesidad y la dislipemia.¹ En los últimos años, las investigaciones se han centrado en el desarrollo de medicamentos seguros y bien tolerados capaces de tratar condiciones de riesgo asociadas con la diabetes, como enfermedades renales y cardiovasculares¹. En este contexto, los agonistas del receptor de péptido similar al glucagón 1 (AR-GLP1) han sido objeto de una atención significativa. Estos agentes farmacológicos, derivados de extractos intestinales, han demostrado efectos beneficiosos en la regulación de la glucosa, la salud hepática y la reducción de los riesgos cardiovasculares.²
El concepto del "fenómeno incretina", que describe una mayor respuesta de insulina a la glucosa oral en comparación con

su administración intravenosa, se introdujo en 1965.³ En el final del siglo XX, se identificaron GLP1 y GIP (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa) como las incretinas responsables de este efecto⁴ y se postularon las hipótesis acerca del rol en la fisiopatogenia de la diabetes 2.⁵ Los estudios se centraron principalmente en GLP1 y sus efectos en varios órganos, incluyendo el páncreas, el hígado y el tejido adiposo.⁶
A medida que se profundizaba en la investigación, se descubrió que los agonistas GLP1 no solo desempeñaban un papel importante en la regulación de la glucosa, sino que también estaban asociados con la reducción de los niveles de lípidos en sangre y la disminución de la acumulación de grasa en el hígado. Además, ejercían un efecto hepatoprotector al reducir el estrés oxidativo, lo que generó un gran interés en su potencial para abordar condiciones relacionadas con la diabetes y la enfermedad hepática.
Un estudio reciente, liderado por Loomba y col., se centró en la aplicación del agonista GLP1 semaglutida en pacientes que padecen esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y cirrosis compensada.⁷ La NAFLD, caracterizada por la acumulación de grasa en el hígado en ausencia de consumo de alcohol, está estrechamente vinculada con la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, la hipertensión y la dislipemia.⁸ La NASH, una etapa avanzada de esta enfermedad, puede progresar hacia la cirrosis⁸. La prevalencia de la NASH está estrechamente asociada con la obesidad y la diabetes tipo 2, lo que subraya la importancia de considerar los agonistas GLP1 debido a su mecanismo de acción y efectos en diversos órganos que influyen en el desarrollo de la NAFLD y su progresión hacia la NASH.
Este enfoque terapéutico basado en la fisiopatología de la diabetes también ha llevado a la consideración de otros fármacos, como los inhibidores del co-transportador de sodio glucosa 2 (iSGLT2), que inicialmente se estudiaron en pacientes con diabetes, pero que han demostrado ser útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en individuos no diabéticos.
Un metaanálisis de 2021 que incorporó 9 estudios en pacientes con diabetes tipo 2 y NAFLD comparó AR-GLP1 con los tratamientos estándar, metformina o insulina. Este metaanálisis mostró reducciones en las enzimas hepáticas, la grasa hepática, la hemoglobina A1c y el peso corporal, lo que podría contribuir a reducir la inflamación hepática y disminuir la NASH. No obstante, es importante destacar la necesidad de realizar estudios aleatorizados que incluyan biopsias hepáticas o elastografía antes y después de la intervención con AR-GLP1.⁹ Otro metaanálisis, que involucró 9 estudios con un total de 1,482 pacientes, comparó AR-GLP1 con pioglitazona y vitamina E, y demostró mejoras histológicas en el hígado, incluyendo una reducción de la inflamación y la fibrosis. Estos hallazgos resaltan el potencial de los AR-GLP1 como terapia complementaria en la NAFLD y NASH.¹⁰
El estudio actual no reveló cambios significativos en la histología hepática, como mejoras en la fibrosis o la resolución de la NASH, con una dosis de 2,4 mg de semaglutida. Sin embargo, no se observaron preocupaciones adicionales en cuanto a seguridad y tolerancia. Además, en pacientes con cirrosis, se observaron mejoras en los parámetros de riesgo cardiovascular, una disminución de los marcadores de actividad de la enfermedad y una reducción de la grasa hepática evaluada mediante resonancia magnética⁷.
En resumen, los agonistas del receptor de péptido similar al glucagón 1 (AR-GLP1) han demostrado su potencial en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y la enfermedad hepática relacionada con la diabetes. A pesar de que el estudio reciente no mostró mejoras histológicas significativas en pacientes con cirrosis, se observaron beneficios en otros parámetros clínicos y de seguridad. Esto subraya la importancia de continuar investigando y considerando estos fármacos como parte de un enfoque integral para abordar las complicaciones hepáticas en pacientes con diabetes tipo 2.
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Autor del informe
Sebastián Alberto Brescia 
Médico Diabetólogo, Hospital Seccional Eduardo Canosa, Puerto Santa Cruz, Argentina

La enfermedad cardiovascular es la primera causa de mortalidad y morbilidad en pacientes con diabetes mellitus (DBT), alcanzando el 70% de todas las causas.¹ Los adultos con DBT presentan de 2 a 4 veces mayor riesgo de padecer enfermedad cardiovascular (CV), con un incremento asociado al mal control glucémico.² Entre las manifestaciones más comunes se destacan la insuficiencia cardíaca (IC), la enfermedad arterial periférica, la enfermedad coronaria, la enfermedad cerebrovascular, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética y la neuropatía autonómica cardiovascular.³ Teniendo en cuenta dicho dato, es importante valorar, no solo el efecto hipoglucemiante de un fármaco, sino también su impacto en la prevención de complicaciones CV. En este contexto el estudio de los Inhibidores de SGLT2 (iSGLT2), también llamados gliflozinas, adquiere especial

relevancia en consonancia con el impacto cardiovascular de la DBT.
El uso de los iSGLT2 supone un cambio de paradigma en el tratamiento de la DBT en base a su mecanismo de acción, ya que su efecto principal no depende de la insulina.
En condiciones de normalidad el 99% de la glucosa filtrada por el glomérulo es absorbida en el Tubulo Contorneado Proxinalpor medio de dos cotransportadores de glucosa dependientes de sodio SGLT1 y SGLT2.⁴ Las gliflozinas inhiben selectivamente el SGLT2 lo que genera que el 90% de la glucosa no se absorba y se elimina por orina generando glucosuria con la consecuente disminución de la glucosa plasmática, mecanismo que demostró importantes beneficios a nivel cardiovascular, metabólico, renal y hemodinámico.⁵
Si la glucosa supera el umbral renal (180 mg/dl) se excede la capacidad de reabsorción de los transportadores y se produce la excreción de glucosa por orina. Este transporte es activo en contragradiente y utiliza la energía electroquímica del sodio.⁶ En la diabetes 2 el cotransportador SGLT2 es up regulado y aumenta la absorción de la glucosa lo cual es una respuesta adaptativa en la diabetes para conservar glucosa como fuente de energía elevando un 20% el umbral para la reabsorción.⁷ La acción de iSGLT2 produce por tanto bloqueo de la reabsorción de glucosa con disminución de la HbA1c, de la grasa corporal total y del ácido úrico plasmático, disminución de la absorción de sodio que resulta en natriuresis con mayor entrega a la macula densa de sodio, lo que va a producir disminución de la hipertensión intraglomerular, de la hiperfiltración intraglomerular y en consecuencia disminución de la proteinuria, de la presión arterial, del volumen plasmático, de la poscarga, de la precarga y de la tensión del ventrículo izquierdo, estos últimos justifican el beneficio CV de dichos fármacos.^8,9
Los primeros hallazgos con resultados óptimos se evidenciaron en pacientes con DBT2 en el año 2015 a través del estudio sobre empagliflozina (Empa-reg)¹⁰, seguidos de canagliflozina (CANVAS)¹¹ año 2017 y dapagliflozina (DECLARE-TIMI 58)¹² en el año 2019, donde se observó una disminución de la hospitalización por IC pero no mostró una reducción significativa del punto final combinado de muerte CV, infarto agudo de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal (MACE) ni en la mortalidad CV. En posteriores estudios se observó un impacto mayor en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr), al disminuir eventos CV, hospitalización por IC, muerte CV y por todas las causas. Dichas observaciones dieron el marco para el estudio de estas drogas en pacientes con IC en independencia de presentar DBT como antecedente.
El estudio pionero en relación al uso de iSGLT2 en IC fue el DAPA-HF¹³ en el año 2019, donde se evaluó el impacto de dapagliflozina en pacientes con IC con y sin DBT, seguido del estudio EMPEROR-reduced¹³ en el año 2020 donde se valoró empagliflozina. Estos dos artículos se enfocaron en pacientes que presentaban ICFEr, con buena adherencia al tratamiento y mostraron similitudes en términos de muertes CV, por cualquier causa y hospitalización por IC, independientemente de las metas glucémicas, también se observó mejoría en la clase funcional y en la calidad de vida de los participantes. La publicación del estudio EMPA-RESPONSE-AHF¹⁴ también evidencio reducción de MACE, hospitalización por IC y muerte CV.
Otro apartado que merece mención es la disminución en la progresión de la enfermedad renal de los iSGLT2 que se observó con mayor precisión en el estudio DAPA-CKD¹⁵ que reclutó pacientes en contexto de enfermedad renal crónica, dando sustento a iguales observaciones en anteriores estudios, que mostraban disminución en la progresión a daño renal.
En relación a los efectos adversos se reportaron eventos relacionados a fracturas, amputaciones, infecciones urinarias recurrentes, gangrena genital (enfermedad de Fournier) y cetoacidosis en uso combinado con insulina.¹⁶
Los iSGLT2 cambiaron el paradigma del tratamiento de la DBT pasando de una visión glucocentrica a un enfoque holístico, integral y centrado en las complicaciones. Hoy el manejo de la DBT significa mucho más que solo el control de los valores glucémicos. Se valora la eficacia metabólica, la seguridad renal y cardiaca, parámetros que las gliflozinas parecen cumplir. Datos que llevaron a plantear modificaciones en los algoritmos de tratamiento de la DBT, estableciendo a los iSGLT2 como primera línea en pacientes con alto riesgo de enfermedad CV o enfermedad CV establecida y su uso en pacientes con ICFEr.
El presente metaanálisis viene a dar luz a los interrogantes relacionados al uso de los iSGLT2, mostrando a través de un trabajo de alto rigor científico y de alta calidad metodológica, los beneficios relacionados al uso de los iSGLT2 en diferentes subgrupos, estableciendo que los efectos de las gliflozinas a nivel cardiovascular constituyen un efecto de clase, reduciendo la muerte CV y por cualquier causa, MACE, hospitalización por IC, daño renal agudo, y enfermedad renal crónica, también nos aporta datos sobre eventos adversos indicando que no existe riesgo significativo en amputaciones, fracturas óseas, hipoglucemias, eventos tromboembólicos e infección urinaria, estableciendo de esta forma la eficacia y seguridad en el uso de los iSGLT2 en pacientes con diabetes, enfermedad renal crónica, con riesgo CV y enfermedad CV establecida. Aun queda mucho por investigar, pero el futuro es prometedor.
Copyright © SIIC, 2023 Referencias Bibliográficas: 1. Standards of medical care in diabetes2014. Diabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1. 2. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care.1993;16:434–444. 3. Boichuk V, Kriskovich J, Vanina G, Lujan M. La diabetes mellitus en el espectro de la enfermedad cardiovascular. Rev Posgrado la VIa Catedra Med.2005;144:16–20.
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