El SARS-CoV-2 es miembro del género betacoronavirus, que incluye el SARS-CoV, MERS-CoV, los coronavirus relacionados con el SARS en murciélagos (SARSr-CoV) y otros identificados en humanos y diversas especies animales.
Las principales proteínas estructurales del SARS-CoV-2 incluyen la proteína spike (S) que consta de dos subunidades S1 y S2, la proteína de membrana (M), la de envoltura (E) y la de la cápside nucleica (N). El SARS-CoV-2 utiliza la proteína S para unirse con el receptor celular de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2 o ACE2; siglas en inglés). La escisión de la proteína S sus dos subunidades S1 y S2 está mediada por el receptor de proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) y la furina. Después del desprendimiento de S1 y su
unión con el receptor de ACE2, la subunidad S2 sufre un reordenamiento conformacional que impulsa y completa la fusión entre la membrana viral y celular, con la subsiguiente entrada del virus en la célula por endocitosis, liberación de su contenido, replicación e infección de otras células. En consecuencia, la unión al receptor de ACE2 es el paso inicial para que el SARS-CoV-2 entre en las células diana. La alta afinidad de la proteína S del virus por la ACE2 humana puede explicar la elevada transmisión de persona a persona. Además, y debido al papel clave de la proteína S, es el principal objetivo de la neutralización mediada por anticuerpos. (1,2)
Los genes ACE2 se asignan al cromosoma X, y su expresión parece ser más alta en asiáticos que en blancos y afroamericanos. El receptor celular de ACE2 es una glicoproteína transmembrana de tipo I (monocarboxipeptidasa) compuesta por 805 aminoácidos. Por otra parte, estos receptores son ubicuos y se expresan en distintos órganos como el corazón (endotelio de las arterias coronarias, miocitos, fibroblastos, adipocitos epicárdicos), vasos sanguíneos, intestino (células epiteliales intestinales), pulmón (células epiteliales traqueales y bronquiales, neumocitos tipo II, macrófagos), riñón (superficie luminal de células epiteliales tubulares), testículo, cerebro. En el pulmón, la amplia superficie de las células epiteliales alveolares podría explicar la vulnerabilidad de este órgano a las consecuencias de la invasión del virus. (3)
Para comprender la importancia de ACE2, isoforma de la enzima convertidora de angiotensina (ECA o ACE; siglas en inglés), hay que considerar su papel en el sistema renina-angiotensina. El componente final y principal efector de este sistema es la angiotensina II, que es producida a partir del angiotensinógeno por acción de la renina y de ACE. La angiotensina II se une a dos tipos de receptores de angiotensina funcionalmente distintos llamados AT1 y AT2. La mayoría de los efectos de la angiotensina II, como vasoconstricción, estimulación del crecimiento y fibrosis, están mediados por el receptor AT1. En diferentes modelos experimentales y clínicos, la angiotensina II desencadenó una variedad de reacciones adversas importantes que incluyeron hipertrofia y disfunción miocárdica, fibrosis intersticial, disfunción endotelial, aumento de la inflamación, hipertensión asociada a obesidad, estrés oxidativo y aumento de la coagulación. En los casos en los que se produce inflamación pulmonar asociada y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), la angiotensina II también interfiere con la inmunidad adaptativa activando macrófagos y otras células del sistema inmunológico, con el consiguiente aumento de la producción de IL-6, TNFa y otras citoquinas inflamatorias. La angiotensina II se degrada en angiotensina 1-7 por acción de ACE2. La angiotensina 1-7 exhibe efectos opuestos o modula las acciones de la angiotensina II, por lo que se ha considerado como un antagonista fisiológico y contrarregulador de ésta, ya que al unirse con los receptores Mas y AT2 tiene un efecto antinflamatorio, vasodilatador, de disminución de la fibrosis y del riesgo de trombosis. En este sentido ACE2 es importante para contrarrestar el efecto deletéreo de la angiotensina II. Sin embargo, como ya se ha expuesto, los receptores de ACE2 podrían considerarse "perjudiciales", ya que son la "puerta de entrada" del virus SARS-CoV-2.(4)
Por otra parte, los fármacos inhibidores de la recaptación del enzima convertidor de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), también llamados bloqueadores del receptor de la angiotensina (BRA) modulan el sistema renina angiotensina y se utilizan ampliamente en el tratamiento de la HTA y de la diabetes. Se ha planteado que este tipo de fármacos podrían favorecer la infección por el SARS-CoV-2 debido a la regulación positiva de ACE2, ya que teóricamente podrían aumentar la cantidad de ACE2 disponible y en consecuencia, regular al alza sus receptores, que son claves para que el SARS-CoV-2 pueda ingresar en las células huésped. Sin embargo, la regulación positiva de ACE2 debido a IECA o ARA II no se ha demostrado de manera consistente en estudios en humanos y animales. Por otro lado, la supresión de la angiotensina II, favorecida por la acción catalítica de ACE2, también puede prevenir los efectos adversos de ésta que favorecen la lesión pulmonar aguda mediada por virus y la disfunción de otros órganos. En este sentido, es interesante señalar que varias enfermedades consideradas de riesgo por la mayor susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2 y a la gravedad de la enfermedad, comparten un grado variable de deficiencia de ACE2, como ocurre en el envejecimiento, la diabetes mellitus y la HTA (4). Por ello, se podría considerar que la deficiencia de ACE2 podría asociarse con un fenotipo de enfermedad COVID-19 de alto riesgo.(4) Por ello, se ha planteado que el tratamiento con fármacos IECA y ARA II podría ser beneficioso en el tratamiento de COVID-19.
Ante este dilema, Mackey K y col.(5) han realizado una revisión sistemática con la intención de esclarecer si el uso de IECA o ARA II aumentan el riesgo de infección SARS-CoV-2, de desarrollar síndrome respiratorio agudo severo o se asocia con peores resultados de la enfermedad, así como evaluar la eficacia de estos medicamentos como posible opción terapéutica de COVID-19. Las conclusiones que arroja este estudio son las siguientes:
Existe evidencia de alta certeza de que los pacientes que reciben tratamiento con IECA o ARA II a largo plazo no tienen un mayor riesgo de presentar resultados desfavorables a causa de la enfermedad COVID-19.
Existe evidencia de certeza moderada de que el uso de IECA o ARA II no está asociado con una mayor probabilidad de resultados positivos de la prueba del SARS-CoV-2 entre los pacientes sintomáticos.
No tenemos evidencia acerca de si estos fármacos son realmente beneficiosos en el tratamiento de la enfermedad COVID-19.
Referencias:
Zhou G, Zhao Q. Perspectives on therapeutic neutralizing antibodies against the Novel Coronavirus SARS-CoV-2. Int J Biol Sci. 2020;16(10):1718-1723
Lan J, Ge J, Yu J, et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature. 2020;581(7807):215-220.
Wang L, Wang Y, Ye D, Liu Q. Review of the 2019 novel coronavirus (SARS-CoV-2) based on current evidence [published correction appears in Int J Antimicrob Agents. 2020 Sep;56(3):106137]. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(6):105948.
Verdecchia P, Cavallini C, Spanevello A, Angeli F. The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection. Eur J Intern Med. 2020;76:14-20
Mackey K, Kansagara D, Vela K. Update Alert 2: Risks and Impact of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin-Receptor Blockers on SARS-CoV-2 Infection in Adults. Ann Intern Med. 2020;173(5):W87.
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