SISTEMA ENDOCANNABINOIDE Y CONDUCTA ALIMENTARIA

Iraís Guadalupe Ortega Barrón¹,Norma Angélica Caudillo Ortega²,José Vicente Negrete Díaz³,Victoriano Pérez Vázquez⁴ y Joel Ramírez Emiliano⁵

¹Licenciada en Nutrición, Universidad de Guanajuato, León, México
²Licenciada en Bioquímica, Universidad de Guanajuato, León, México
³Licenciado en Psicología, Universidad de Guanajuato, León, México
⁴Farmacéutico, Universidad de Guanajuato, León, México
⁵Químico Farmacobiólogo, Universidad de Guanajuato, León, México

León, México (SIIC)

La regulación del sistema endocannabinoide influye sobre el apetito y la ingesta de alimento, lo que induce el consumo de alimentos hipercalóricos como es la dieta occidental, y regula la producción de las hormonas grelina e insulina, así como el péptido YY y la leptina. Además, es importante establecer dosis adecuadas de los cannabinoides puros o enriquecidos al usar alguna de las partes o especies de la planta de cannabis, para el tratamiento de los trastornos alimentarios, que van desde la anorexia hasta la obesidad.

Introducción

Hay tres especies de Cannabis: C. sativa indica, C. sativa sativa–que es importante y potente por su elevado contenido del componente psicoactivo tetrahidrocannabinol (THC)– y C. sativa ruderalis con un casi nulo contenido de THC y un alto contenido en cannabidiol.^1-3

Sistema cannabinoide

Los receptores cannabinoides son el receptor para cannabinoides 1 (CB1) y el receptor CB2, de los cualesel primero se encuentra en mayor cantidad en el cerebelo, el hipocampo y los ganglios basales, si bien también se expresa en el tracto gastrointestinal, las células adiposas, el parénquima hepático y el músculo esquelético. El receptor CB2 se expresa ampliamente en corteza, núcleo accumbens, hipocampo, estriado, tálamo, hipotálamo y cerebelo,además de en tejidos periféricos y en el sistema inmunitario.⁴

Los fitocannabinoides más conocidos son el delta-9-tetrahidrocannabinol o tetrahidrocannabinol (?9-THC o THC, respectivamente) y el cannabidiol.⁵ En el ser humano, los principales endocannabinoides son la anandamida, el 2-araquidonilglicerol y la oleamida.⁶

La activación de los receptores de glutamato metabotrópicos 1 (mGluR1) inducen la síntesis de la anandamida, la cual es sintetizada por la enzima N-acil-fosfatidiletanolaminafosfolipasa en la membrana celular para liberarse y llegar a los receptores cannabinoides.^7,8 También se describió que en la estría terminal, la entrada de calcio induce la producción de 2-araquidonilglicerol,⁷que es degradado a ácido araquidónico y glicerol por las enzimas diacilglicerol lipasa alfa y beta.^8,9

Regulación del apetito y la saciedad

Se ha descrito la alimentación homeostática, que tiene como objetivo mantener el peso corporal, la función metabólica y la alimentación hedónica que, principalmente, es impulsada por la percepción sensorial o el placer.¹⁰ La regulación hedónica está dada por señales sensoriales y gratificantes, que pueden prevalecer sobre el control homeostático lo que lleva al consumo excesivo de alimentos con alta palatabilidad.¹¹ El hipotálamo es la principal región del cerebro que regula el apetito y la ingesta de alimento. Más específicamente, en la regulación del apetito y la saciedad participa el núcleo arcuato, el núcleo ventromedial hipotalámico, el núcleo lateral hipotalámico, el núcleo paraventricular yel núcleo dorsomedial, además del núcleo accumbens, el núcleo de los tractos solitario y parabraquial del tronco encefálico, y diversas estructuras de la corteza cerebral.¹²Al estimular los núcleos laterales del hipotálamo se produce hiperfagia. Por su parte, los núcleos ventromediales funcionan de forma importante en la saciedad. En modelos con animales, la estimulación eléctrica de los centros de la saciedad induce el rechazo del alimento y un estado de afagia.^12,13El receptor CB1 modula las vías del gusto y el olfato, y aumenta la respuesta a la palatabilidad de los alimentos;¹⁴también estimula los centros del apetito del cerebro, provocando hiperfagia y favoreciendo la acumulación de tejido adiposo.¹⁵En modelos con animales, al activar los receptores CB1 en el hipotálamo se genera una fuerte estimulación del apetito, preferentemente de alimentos ricos en grasa, y a nivel hepático incrementa la lipogénesis e induce el aumento de peso.¹⁵Muguruza y col. describieron que el receptor CB1 está involucrado en la motivación por alimentos apetitosos en ratones.¹⁴ Además, las truchas arco iris (Oncorhynchusmykiss) que fueron alimentadas con dieta con alto contenido en grasa, consumieron mayor cantidad de alimento que aquellas que recibieron dieta control, lo cual fue atribuido a la palatabilidad de la dieta. El incremento del consumo de la dieta con alto contenido en grasa se acompañó de mayores niveles de anandamida y 2-araquidonilglicerol en suero, en el hipotálamo y en el telencéfalo, que es una región involucrada en las respuestas hedónicas del pez.¹¹Lo anterior concuerda con lo observado en seres humanos, en quienes la inhibición del receptor CB1 mediante el antagonista rimonabant disminuyó el apetito y fue beneficioso en el tratamiento de la obesidad, pero se retiró del mercado por los serios efectos colaterales sobre el estado de ánimo que ocasionó.¹⁶

Sistema cannabinoide y trastornos de la conducta alimentaria

Los rasgos psicológicos individuales, así como los componentes emocionales y cognitivos, también son determinantes de las conductas alimentarias. Por ejemplo, un comportamiento más positivo que predispone a los individuos a comer de acuerdo con sus necesidades fisiológicas, es decir, una conducta más intuitiva que conlleva una alimentación más saludable, se asocia con los niveles plasmáticos del 2-eicosapentaenoil-glicerol y del 2-docosapentaenoil-glicerol, derivados de ácidos grasos poliinsaturados omega-3.¹⁰ Estos hallazgos sugieren que el sistema endocannabinoide participa en la conducta intuitiva y que el consumo de omega-3 puede incrementar la síntesis de estos cannabinoides, induciendo un estado de saciedad.

Los trastornos alimentarios frecuentemente surgen por problemas subyacentes como ansiedad, depresión o por trastorno dismórfico corporal. La anorexia nerviosa es una conducta de restricción alimentaria autoimpuesta, a causa de un deseo irrefrenable de adelgazar, y puede convertirse en una enfermedad mental grave.¹⁷ Las mujeres con anorexia nerviosa tienen menos hambre que las mujeres sin anorexia, durante el ayuno y después de consumir alimento. Además, las mujeres con anorexia tuvieron niveles plasmáticos de anandamida significativamente menores en comparación con los controles, tanto en ayuno como después de ingerir alimentos.¹⁸ Lo anterior concuerda con lo observado en personas adictas, en quienes la abstinencia a la marihuana fumada o por vía oral produce anorexia.^19,20 Se ha informado que mujeres con anorexia a quienes se les administró cannabinoide sintético dronabinol aumentaron de peso corporal.²¹ Otro estudio describió que el THC mejoró los síntomas psíquicos en mujeres con anorexia nerviosa. Además, se observó un aumento significativo en el cuidado corporal, y disminuyó la sensación de ineficacia, el ascetismo y la depresión.¹⁷ Lo anterior sugiere que en personas con anorexia hay disminución de los niveles de THC, y su administración incrementa el apetito y el consumo de alimentos, y mejora el estado de ánimo.

De gran interés resultó el trabajo realizado por Gérard y col., en2011,en el que describieron que mujeres con anorexia nerviosa tienen aumento del receptor CB1 en las regiones corticales y subcorticales del cerebro, mientras que mujeres bulímicas o anoréxicas mostraron una densidad significativamente mayor del receptor CB1 en la corteza insular.²²Miederer y col. corroboraron que el receptor CB1 se encuentra distribuido en el cerebro, con mayor expresión en regiones como el telencéfalo, el diencéfalo, el mesencéfalo y el rombencéfalo en ratones adultos sanos.²³La participación del receptor CB1 en los trastornos del estado de ánimo fue confirmado por Casteels y col., quienes describieron que las ratas hembra tienen afectado el receptor CB1 principalmente en el hipocampo, lo cual fue reversible tras la desaparición de la anorexia nerviosa.²⁴ Por su parte, Chaves y col. describieron que el cannabidiol disminuye la depresión y la ansiedad que presentan las ratas diabéticas inducidas con estreptozotocina. Demostraron esto al administrar a estos especímenes un antagonista del receptor de serotonina 5-HT_1A, un antagonista del receptor CB1 o un antagonista del receptor CB2 antes de la administración del cannabidiol. El efecto antiansiolítico es mediado por el receptor de serotonina 5-HT_1A y el receptor CB1, pero no por el receptor CB2, mientras que el efecto antidepresivo es mediado por el receptor de serotonina A1 y los receptores de cannabinoides CB1 y CB2.²⁵

En conjunto, los hallazgos anteriores muestran que el receptor CB1 tiene repercusiones importantes en las alteraciones del estado de ánimo, como la depresión y la ansiedad, observadas en la anorexia nerviosa, y que otros receptores como el CB2 y el 5-HT_1A al parecer también participan en estas alteraciones.

Influencia de los cannabinoides sobre la ingesta de alimentos y la obesidad

También se ha sugerido que el sistema endocannabinoide puede promover la alimentación hedónica, por lo que se considera que es un factor importante que contribuye a la epidemia de obesidad en los seres humanos. En un estudio realizado en personas adultas sanas, se describió que la variación de los niveles en suero del 2-araquidonilglicerol y del 2-oleoilglicerol fueron menores durante el día en personas con obesidad, en comparación con aquellas con normopeso; asimismo, los picos máximos en estos niveles se retrasaron de 4 a 5 h en los individuos con obesidad. Además, se describió que los niveles de cortisol fueron similares entre personas obesas y aquellas no obesas. Estos resultados sugieren que en los sujetos obesos hay una disminución y retraso del incremento de los niveles de 2-araquidonilglicerol y 2-oleoilglicerol, en comparación con la sincronización del ciclo circadiano que presentan las personas no obesas.²⁶Engeli y col. informaron que las mujeres con obesidad, comparadas con las delgadas, tienen un 35% y un 52% más de niveles circulantes de anandamida y 2-araquidonilglicerol, respectivamente. Las mujeres con obesidad también mostraron en el tejido adiposo subcutáneo una reducción del 34% del ARNm del receptor CB1 y un 59% de reducción del ARNm de la enzima hidrolasa de amidas de ácidos grasos (FAAH, por su sigla en inglés), en comparación con las mujeres control sin obesidad. En el mismo estudio, señalaron que la expresión del receptor CB1 y de la FAAH aumentó en los adipocitos maduros en comparación con los preadipocitos de las mujeres.²⁷ Primero, estos resultados sugieren que la expresión del receptor CB1 y la FAAH aumentan al madurar el adipocito en mujeres con obesidad, pero no explican la causa de la reducción observada de estos marcadores en el tejido adiposo subcutáneo. Segundo, la reducción de la expresión del receptor CB1 en el tejido adiposo concuerda con el aumento de los niveles circulantes de anandamida y 2-araquidonilglicerol, ya que al haber menos receptor se requieren más cannabinoides para lograr la misma respuesta; sin embargo, la expresión aumentada de la FAAH en el tejido adiposo es contraria a lo esperado, pero los autores no determinaron si hay concordancia con un aumento de la actividad enzimática.

Yagina y col., en 2020, demostraron que las mujeres con trastornos de la alimentación inducidos por el consumo de alcohol tienen niveles de anandamida, 2-araquidonilglicerol, leptina e insulina más altos que las mujeres sin alteraciones de la alimentación.²⁸ Es importante considerar que, en el caso de estas mujeres, el alcohol pudo ser el factor que incrementó los niveles de las moléculas observadas, a diferencia de lo informado por Engeli y col.,²⁷ quienes analizaron a mujeres con obesidad sin alcoholismo.

En ratas, la administración directa del THC dentro del núcleo paraventricular hipotalámico activa los receptores CB1 y produce estimulación del apetito; dicha estimulación es bloqueada por la administración directa de 0.1 µg del antagonista del receptor CB1, 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-iodofenil)-4-metil-N-1-piperidinil-1H-pirazol-3-carbo-xamida (AM251).²⁹ Esto puede explicar porqué la mayoría de las personas que fuman cannabis tienden a sentir más hambre de lo habitual, lo cual puede ser por el contenido de THC. Esto también es sustentado por el estudio realizado por Dong y col., en ratones espontáneamente diabéticos e hipertensos (KKAy). Estos autores encontraron que el tratamiento por 3 semanas con el antagonista de los receptores CB1 (LH-21) por vía intraperitoneal disminuyó significativamente la presión arterial, el peso corporal y el contenido de tejido adiposo blanco, y redujo ligeramente la ingesta de alimentos. Además, la expresión del ARNm de adipoquinas (lipocalina-2, leptina) disminuyó en el tejido adiposo blanco, lo que fue congruente con una reducción de los niveles séricos de citoquinas de inflamación (factor de necrosis tumoral a, interleuquina [IL]-6 y CXCL1), así como de lipocalina-2 y de leptina.³⁰ Sin embargo, es importante señalar que otra investigación en ratones obesos inducidos con una dieta rica en grasa, mostró que la administración de THC (2 mg/kg por 3 semanas y 4 mg/kg por una semana más) redujo la ingesta de alimentos y la ganancia de peso, e indujo cambios en la microbiota intestinal de estos especímenes, que fue semejante a la de los ratones control no obesos; no obstante, la administración crónica de THC no tuvo estos efectos beneficiosos.³¹ Por otra parte, se ha sugerido que el cannabidiol y el cannabinol tienen efectos opuestos sobre el consumo de alimentos. Al respecto, en ratas, el tratamiento por vía oral con cannabinol estimuló el receptor CB1 e incrementó el consumo de alimento, mientras que el cannabidiol redujo significativamente el consumo de alimento durante el período de prueba. La administración de cannabigerol no indujo cambios en la conducta alimentaria.³² Esto concuerda con algunos estudios comunicados en seres humanos que consumen cannabis, los cuales presentan disminución del deseo de comer al percibir una sensación de saciedad,³³ posiblemente por la mayor proporción de cannabidiol.

En conjunto, los hallazgos anteriores sugieren que la estimulación del receptor CB1 está involucrada en el control del apetito y del contenido de tejido adiposo blanco, así como en la expresión de moléculas proinflamatorias; esto depende del agonista que estimule a los receptores CB1 y CB2, y según en qué tejido lo haga, predominará una respuesta de incremento del apetito o una disminución.

En adipocitos 3T3-L1, el cannabidiol induce el cambio de tejido graso blanco a pardo y la quema de calorías. Esto se puso en evidencia por el aumento de la expresión de genes de tejido graso pardo (Ucp1, Cited1, Tmem26, Prdm16, Cidea, Tbx1, Fgf21 yPgc-1a) y de las proteínas correspondientes (UCP1, PRDM16, SIRT1, PLIN y PGC-1a).³⁴ Además, en ratas diabéticas inducidas con estreptozotocina, el cannabidiol disminuyó los comportamientos depresivos y de ansiedad asociados con el estado diabético, mientras que el tratamiento con los antagonistas de los receptores CB1, el antagonista de CB2 y el antagonista de los receptores de serotonina, antes de la administración del cannabidiol, bloqueó los efectos beneficiosos inducidos por la administración del cannabidiol, y el solo bloqueo del receptor CB2 disminuyó los efectos también beneficiosos observados sobre el control glucémico.²⁵También, se describió que la administración de anandamida o 2-araquidonilglicerol en ratones aumenta las respuestas del nervio gustativo a los edulcorantes, sin afectar las respuestas a los compuestos salados, ácidos, amargos y umami, mientras que no hay aumento en los ratones que genéticamente carecen del receptor CB1. El receptor CB1 está presente en las células gustativas de tipo II, y su estimulación por los cannabinoides utilizados es inhibida por el antagonista del receptor CB1 (AM251), pero no por el antagonista del receptor CB2 (AM630).³⁵ Esto sugiere que la estimulación del receptor CB1 en las papilas gustativas contribuye al aumento de peso corporal al estimular la ingesta de alimento y la alimentación hedónica.

Algunas hormonas son afectadas por el THC, perjudicando vías de señalización relacionadas con la ingesta de alimentos.^36,37 Esto se debe a la leptina y la insulina que estimulan al núcleo arcuato, que llevan la información del estado de los depósitos energéticos que se encuentran en el tejido graso, y también por acción de la grelina que se libera en el estómago en estado de ayuno. De esta forma, el aumento de la liberación de grelina incrementa el apetito al estimular el núcleo arcuato, por vía humoral y a través del nervio vago. Esto se ve apoyado por un estudio realizado en pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); dichos enfermos recibieron THC al fumar cannabis y, en comparación con los controles que recibieron placebo, presentaron un incremento significativo de los niveles plasmáticos de grelina, de manera concomitante con la disminución de los niveles del péptido YY y de la leptina, y sin cambios en los niveles séricos de insulina.³⁶ Además, en el suero de los pacientes hubo una correlación entre los niveles de THC y de leptina: a mayores niveles de THC, menores niveles de leptina.^36,37

Por su parte, Farokhnia y col. observaron, en sujetos jóvenes que fumaron cannabis, una disminuciónlos niveles plasmáticos de insulina y del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), en comparación con los individuos que recibieron placebo. Los sujetos que consumieron cannabis por vía oral presentaron disminución de los niveles de grelina, en comparación con los controles que recibieron placebo.³⁸ Contradictoriamente, la estimulación de los receptores CB1 en células ß pancreáticas in vitro incrementa la liberación de insulina, y con ello la captación de glucosa,³⁹ lo que sugiere que debería haber incremento de peso in vivo. No obstante, se debe tomar en cuenta que este hallazgo fue realizado en células en cultivo y no necesariamente representa el efecto in vivo.

En un estudio piloto realizado en personas saludables, se observó que el consumo de alimentos por placer aumentó los niveles sanguíneos de grelina y del cannabinoide 2-araquidonilglicerol. Los niveles de anandamida, oleoiletanolamida y palmitoiletanolamida disminuyeron progresivamente después del consumo de alimentos, tanto altamente placenteros como isoenergéticos no placenteros.⁴⁰Lo anterior concuerda con lo comunicado por Ching-Heng y col., quienes observaron en un estudio en ratas que estas incrementaban el consumo de alimentos por la administración de grelina. Además, la también la administración del antagonista del receptor CB2 aumentó el consumo de alimentos en las ratas, mientras que antagonista del receptor CB1 lo disminuyó. De manera concordante, el antagonista del receptor CB1 disminuyó el consumo de alimentos inducido por la grelina. Los resultados anteriores demuestran que el receptor CB2 participa en la inhibición de la ingesta de alimentos y de la saciedad, mientras que el receptor CB1 promueve el consumo de alimentos en la condición de ayuno. Además, la inducción de la alimentación por grelina es un mecanismo dependiente del receptor CB1.⁴¹

Impacto de la proporción dietética de omega-6/omega-3 en el sistema endocannabinoide

Una proporción elevada de los ácidos grasos omega-6/omega-3 contribuye fuertemente a la desregulación metabólica asociada con la dieta occidental moderna.^42-45 Esta dieta, caracterizada por una proporción elevada de omega-6/omega-3, conduce a una sobreestimulación crónica del receptor CB1, y con ello a la obesidad.^46,47

Tanto el ácido omega-6 como el omega-3 compiten por las mismas enzimas, cuando la cantidad de omega-6 es proporcionalmente mayor que la cantidad de omega-3, la mayoría de esas enzimas utilizarán ácidos grasos omega-6. Esto provoca un aumento anormal de anandamida y 2-araquidonilglicerol, lo que resulta en la sobreestimulación de los receptores CB1. La actividad elevada del receptor CB1, a su vez, provoca aumento de la ingesta de alimentos, así como almacenamiento y conservación excesiva de energía, que lleva a un incremento del contenido de tejido adiposo.¹⁵ Por lo tanto, un aumento del consumo de omega-3 podría representar un tratamiento potente e interesante contra la obesidad, ya que podría disminuir la síntesis de anandamida y 2-araquidonilglicerol y, al mismo tiempo, reducir la expresión del receptor CB1, lo que provoca una reducción de la sensibilidad a anandamida y 2-araquidonilglicerol.¹⁵