EFECTOS DE LA IRRADIACIÓN PROFILÁCTICA CRANEAL EN EL CARCINOMA PULMONAR DE CÉLULAS PEQUEÑAS
Santiago Vilar-González1,José Javier Aristu-Mendioroz2 y Alberto Pérez-Rozos3
1MD, Instituto de Medicina Oncológica y Molecular de Asturias, Oviedo, España
2MD, PhD, Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, España
3PhD, Instituto de Medicina Oncológica y Molecular de Asturias, Oviedo, España
Oviedo, España (SIIC)
La irradiación profiláctica craneal en el carcinoma pulmonar de células pequeñas se considera el tratamiento estándar porque disminuye la incidencia de metástasis cerebrales e incrementa la supervivencia. Este beneficio se ha observado en pacientes diagnosticados con enfermedad limitada o extensa en respuesta al tratamiento con quimoterapia o quimiorradioterapia.
La irradiación profiláctica craneal (IPC) en el carcinoma pulmonar de células pequeñas (CPCP) se considera el tratamiento estándar porque disminuye la incidencia de metástasis cerebrales e incrementa la supervivencia.1 Este beneficio se ha observado en pacientes diagnosticados con enfermedad limitada (EL CPCC) y en pacientes con enfermedad extensa (EE CPCC) en respuesta al tratamiento con quimoterapia o quimiorradioterapia.2,3 El estudio más consistente publicado en este sentido fue el metanálisis del Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group,4 que demostró una disminución de más del 50% del riesgo de presentar metástasis cerebrales y un aumento significativo en la supervivencia general a 3 años del 5.4%. Posteriormente, una revisión sistemática de la literatura confirmó estos datos, aunque se puso en evidencia la falta de una valoración neurocognitiva y radiológica previa a la IPC y de una evaluación prospectiva de la toxicidad a largo plazo.5
En este metanálisis se observó indirectamente una relación entre la dosis de IPC y la aparición de metástasis cerebrales. La disminución de las metástasis cerebrales con IPC fue del 24%, 48%, 68% y 77% con una dosis total de 8 Gy, 24-25 Gy, 30 Gy y 36-40 Gy, respectivamente. Para estudiar esta posible relación dosis-respuesta se diseñó un estudio de fase III, Intergroup (PCI 99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212 y IFCT 99-01), en pacientes con EL en respuesta completa a la quimioterapia y la radioterapia, que comparó 25 Gy en 10 fracciones, 36 Gy en 18 fracciones y 36 Gy en 24 fracciones utilizando hiperfraccionamiento acelerado de 1.5 Gy por 2 fracciones diarias.6 Los pacientes que recibieron dosis más altas de irradiación no experimentaron una disminución significativa en el riesgo de metástasis cerebrales (29%) respecto de los sujetos que recibieron 25 Gy (23%) y, sorprendentemente, la supervivencia fue peor en el grupo tratado con dosis altas de IPC. Sin embargo, se identifican distintos factores que pueden explicar los resultados finales observados en este estudio. El primero es que la adjudicación de las dosis de 36 Gy en los centros europeos se realizó según criterio médico y en el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) se realiza de forma aleatorizada. En segundo lugar, la secuencia de la irradiación torácica no está establecida en el estudio y, además, durante el período de reclutamiento de pacientes, el uso de quimioterapia y radioterapia simultáneas no fue una indicación ampliamente aceptada. Por lo tanto, puede existir un factor de confusión introducido por la variabilidad en el tratamiento de la lesión torácica que puede enmascarar el efecto de las dosis altas de IPC. No obstante, el esquema más aceptado de IPC en la EL, en pacientes que responden a la quimiorradioterapia, continúa siendo 25 Gy en 10 fracciones.7
El cronograma (timing) de administración de la IPC no ha sido explorado como un objetivo principal en los estudios de diseño prospectivo. Los distintos subanálisis realizados en varios estudios sugieren que la IPC debe realizarse precozmente después de finalizar el tratamiento sistémico evitando la simultaneidad con la quimioterapia para minimizar el riesgo de neurotoxicidad.8 Dependiendo del tiempo comprendido entre la finalización del tratamiento de la enfermedad de base y el inicio de la IPC, es recomendable repetir el estudio radiológico cerebral, ya que puede poner de manifiesto hasta un 30% de metástasis cerebrales asintomáticas de nueva aparición.9
El metanálisis del Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group incluyó un 15% de pacientes con EE CPCP en respuesta completa. Este subgrupo de pacientes obtuvo idéntico beneficio en la supervivencia general y supervivencia libre de enfermedad que los pacientes con EL CPCP.4 Posteriormente, la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) diseñó un estudio de fase III (PCI frente a no PCI) en pacientes con EE CPCP que habían “respondido a quimioterapia sistémica”. La “respuesta” se entendió como cualquier tipo de respuesta a juicio del investigador. Los pacientes fueron tratados mayoritariamente con 20 Gy en 5 fracciones (62% de los pacientes), 30 Gy en 10 fracciones o 25 Gy en 10 fracciones. El estudió confirmó que la PCI disminuye la incidencia de metástasis cerebrales sintomáticas y prolonga la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia general.3 La dosis óptima de IPC en los pacientes con EE CPCP no se ha establecido, pero como la mediana de supervivencia de estos pacientes es de sólo 9 meses, se recomienda un tratamiento corto, de 20 Gy en 5 fracciones, esquema que fue bien tolerado en el estudio de la EORTC, con escasa toxicidad grado 3, aguda o crónica.
La optimización del tratamiento quimiorradioterápico y los avances tecnológicos introducidos en la planificación y la administración de la radioterapia externa han sido los responsables de un incremento significativo en la tasa de supervivencia de los pacientes diagnosticados con CPCP. Este avance ha supuesto una mayor probabilidad de aparición en el período evolutivo de las secuelas derivadas de los tratamientos administrados. Entre los efectos adversos estudiados, la neurotoxicidad secundaria al tratamiento de IPC no ha sido extensamente analizada.
Varios estudios retrospectivos han señalado que la IPC puede generar secuelas neurológicas tardías, incluidas la demencia, la confusión, la pérdida de memoria y otras.10-12 La mayoría de estos estudios incluye un número pequeño de pacientes y carece de una valoración neurocognitiva basal que dificulta el diagnóstico de un deterioro neurocognitivo previo.13-16 Además, es conocida la existencia de un 5% a 15% de pacientes que presentan neurotoxicidad sin haber sido tratados con IPC17 y también se ha observado que la simultaneidad de quimioterapia con la IPC genera un incremento en el deterioro de la función cognitiva.8 Por otra parte, otros estudios han observado que el tratamiento exclusivo con IPC no produce un incremento significativo de la neurotoxicidad cerebral.13-15 En sentido contrario, un estudio del MD Anderson Cancer Center (MDACC) ha comunicado que los pacientes tratados con radiocirugía y radioterapia externa holocraneal presentan mayor riesgo de presentar una disminución significativa de la memoria y el aprendizaje a los 4 meses del tratamiento respecto de los pacientes tratados con radiocirugía exclusiva.18 Debe señalarse que este grupo de pacientes no es equiparable a los pacientes tratados con IPC por CPCP, ya que supuestamente estos pacientes no presentan enfermedad metastásica cerebral conocida.
En el estudio del Intergroup, la toxicidad neurológica fue analizada de forma prospectiva mediante una evaluación neurológica y de la calidad de vida antes y después de la IPC. En un análisis preliminar del grupo de pacientes tratados por la RTOG (RTOG 0212), la incidencia de neurotoxicidad observada a los 12 meses es significativamente mayor en el grupo tratado con dosis altas de IPC y la edad es el factor predictivo más importante.19 Sin embargo, los resultados observados durante un período de 3 años en el grupo total de pacientes no demostraron diferencias significativas en la calidad de vida y las funciones cognitivas o neurológicas entre los pacientes tratados con IPC en dosis de 25 Gy o 36 Gy. Se ha constatado en ambos grupos, a lo largo del período evolutivo, un deterioro moderado en el déficit de comunicación, debilidad de piernas, déficit intelectual y memoria.7
Es evidente que el daño cerebral en los pacientes con CPCP es de origen multifactorial y que el riesgo de neurotoxicidad no está cuantificado. Desde el punto de vista clínico pueden modificarse algunas variables que pueden contribuir en la génesis de la toxicidad cerebral. Desde una perspectiva radiobiológica es probable que una dosis de IPC de 30 Gy, que utiliza un fraccionamiento convencional de 2 Gy, pueda minimizar el daño cerebral, un tejido de proliferación lenta, sensible a las dosis altas por fracción.20 También podemos evitar la administración simultánea de IPC con quimioterapia y utilizar combinaciones de quimioterapia menos neurotóxicas. La exclusión del hipocampo fuera del volumen de irradiación holocraneal es otra maniobra que se ha ideado para la preservación de células madre neurales y puede realizarse con técnicas sofisticadas de irradiación.21 Por último, es imprescindible el registro de una evaluación neurológica y de índices de calidad de vida previa a la IPC que puedan identificar un daño cerebral previo, especialmente en pacientes mayores de 65 años.22
En la IPC del CPCP quedan muchas incógnitas por resolver, comenzando por la identificación del subgrupo de pacientes que verdaderamente se beneficia de la IPC. Es precisa una mejor valoración de la existencia de metástasis cerebrales, previa a la IPC, mediante la práctica de resonancia magnética cerebral, ya que es probable que algunos pacientes presenten metástasis cerebrales al momento del diagnóstico o después de la quimioterapia, ignoradas mediante otras técnicas de imagen. Por otro lado, puede ser interesante el desarrollo de un análisis RPA (recursive partitioning analysis) o de nomogramas que ayuden a la cuantificación del riesgo de toxicidad neurológica teniendo en cuenta distintas variables como la edad, el grado de deterioro neurológico previo, la dosis total de IPC, el fraccionamiento, la quimioterapia simultánea, etc. Finalmente, aunque se ha constatado el beneficio aportado por la IPC tanto en la EL como en la EE, existe un gran número de esquemas de tratamiento aunque ninguno demostró claramente su superioridad frente a los demás, máxime si se añade que el deterioro de la función cognitiva no ha sido suficientemente estudiado. Es por ello que debemos hacer un esfuerzo por combinar los estudios de eficacia del tratamiento con la afectación sobre la calidad de vida y la toxicidad ocasionadas. Sólo así podremos obtener la información necesaria para una correcta toma de decisión.
Es necesario plantear ensayos bien diseñados para dar respuesta a todas estas dudas. Ello nos permitiría confeccionar guías claras de actuación con base en la medicina basada en la evidencia, que contarían seguramente con el consenso general.
