Introducción 

La prevalencia estimada de la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) en la población mundial es de alrededor del 25%, y se estima que aumentará a un 33.5% en 2030, con consecuencias muy desfavorables en términos de salud pública. La EHGNA se asocia con la diabetes tipo 2 y con el síndrome metabólico; el daño vinculado con la enfermedad se acentúa gradualmente en relación con su progresión. La EHGNA y sus complicaciones, incluidas la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la cirrosis, comprometen la función del hígado y se asocian con mayor riesgo de otras afecciones sistémicas, entre ellas la enfermedad cardiovascular y la enfermedad renal crónica. Diversos estudios de cohorte a gran escala también sugirieron una vinculación entre la EHGNA y el riesgo de cáncer, particularmente el cáncer de hígado y los cánceres gastrointestinales, así como el cáncer en general. La EHNA inducida por la EHGNA es una de las principales causas de muerte por enfermedad hepática, y se asocia con más fallecimientos que la infección por virus B y C de hepatitis. Un aspecto de especial preocupación tiene que ver con el hecho de que la EHGNA se observa cada vez con mayor frecuencia en pacientes más jóvenes; en un tercio de los pacientes, la enfermedad aparece antes de los 30 años, de modo que la edad de inicio surge como un factor de alerta en relación con el riesgo de aparición de otras afecciones, aunque este aspecto hasta ahora no ha merecido mucha atención. Por lo tanto, el objetivo de este estudio de cohorte a gran escala fue determinar la relación entre la EHGNA de inicio a edad temprana y el riesgo de cáncer de cualquier tipo.

Pacientes y métodos

Para el estudio se siguieron las pautas Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE). Los participantes se seleccionaron a partir del Kailuan Cohort Study, una investigación prospectiva en marcha que comenzó en junio de 2006; se consideraron los pacientes que fueron sometidos a evaluación física por lo menos en dos oportunidades entre 2006 y 2017, y que completaron el seguimiento (n = 179 328), aunque se excluyeron a los individuos con antecedente de EHGNA, cáncer, consumo excesivo de alcohol, infección por virus B de hepatitis u otras enfermedades hepáticas, y finalmente solo se analizaron 35 860 pacientes. Cada caso se comparó con un control de edad y sexo similares. El seguimiento comenzó en el momento en el que se estableció el diagnóstico de EHGNA. Luego de una mediana de seguimiento de 6.85 años se analizaron 31 848 pares de individuos. La EHGNA de inicio precoz fue la esteatosis hepática que se diagnosticó por medio de estudios por imágenes, en pacientes sin antecedente de consumo excesivo de alcohol (ingesta de etanol de menos de 140 g/semana en los varones y de menos de 70 g/semana en las mujeres) en los últimos 12 meses, y sin otros factores asociados con esteatosis hepática o enfermedad hepática crónica. La EHGNA de inicio precoz se diagnosticó en función de 57 situaciones clínicas; para la enfermedad hepática vinculada con disfunción metabólica se aplicaron las guías de la Asia-Pacific Association for the Study of the Liver. El criterio principal de valoración fue la aparición de cáncer, según los códigos de la International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revision (ICD-10). El período de seguimiento se definió como aquel que transcurrió entre la fecha de diagnóstico de la EHGNA y la detección de cáncer o la muerte o el momento del último seguimiento (31 de diciembre de 2021). Se tuvieron en cuenta las características demográficas, los indicadores bioquímicos y los parámetros antropométricos. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la t, análisis de varianza o prueba de Kruskal-Wallis, según el caso. Las variables categóricas se compararon con prueba de chi al cuadrado. Mediante modelos de regresión ponderada de Cox se analizó el riesgo de cáncer, como hazard ratio promedio (HRP) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%), para la incidencia de cáncer. Para el análisis del riesgo en relación con la edad de inicio de la EHGNA se calcularon las fracciones atribuibles poblacionales (population attributable fractions [PAF]). Se incluyeron análisis por subgrupos en función de la inflamación y la función hepática, y análisis de sensibilidad para determinar la fortaleza de los resultados. Se excluyeron de los análisis a los participantes con diagnóstico de cáncer en los primeros 12 meses de seguimiento, con el objetivo de evitar la inversión de la causalidad. Se aplicaron puntajes de propensión para evitar posibles asociaciones con otras variables evolutivas y se excluyeron pacientes que recibían tratamiento y que realizaban actividad física regular. Se aplicaron modelos de riesgo competitivo. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos; los datos se analizaron entre diciembre de 2022 y abril de 2023.

Resultados

Se analizaron 63 696 participantes de 51.37 años en promedio (10 932 mujeres [17.2%] y 52 764 varones [82.8%]). El sexo y la edad de los 31 848 controles y los 31 848 pacientes fueron similares. En el grupo de casos se identificaron 8984 pacientes de menos de 45 años, 10 271 individuos de entre 45 y 54 años, 8585 sujetos de entre 55 y 64 años, y 4008 pacientes de 65 años o más.

Al cabo de una mediana de seguimiento de 10.16 años (entre 7.89 y 11.67) se estableció el diagnóstico de cáncer en 2415 pacientes. Al considerar los grupos por edad, la mediana de seguimiento fue de 10.10 (7.02 a 11.03) años en los sujetos de menos de 45 años, de 10.11 (8.63 a 11.66) años en los individuos de entre 45 y 54 años, de 10.13 (7.84 a 12.25) años en los participantes de entre 55 y 64 años y de 10.08 (7.81 a 11.60) años, en aquellos de más de 65 años en el momento del diagnóstico de la EHGNA. Un total de 1134 y 1281 sujetos en los grupos control y de casos, respectivamente, presentaron cánceres.

EHGNA de reciente inicio y riesgo de cáncer por grupo de edad

Luego de considerar las covariables, el riesgo de cáncer en pacientes de menos de 65 años en el momento del diagnóstico de la EHGNA fue más elevado que el de los controles, incluidos los sujetos de entre 55 y 64 años (HRP: 1.13; IC 95%: 0.97 a 1.33); el HRP fue particularmente elevado en pacientes de menos de 45 años (HRP: 1.52; IC 95%: 1.09 a 2.12) o de entre 45 y 54 años (HRP: 1.50; IC 95%: 1.15 a 1.97) en el momento de inicio de la EHGNA. Cuando se calcularon los riesgos de todos los cánceres del aparato digestivo, los resultados fueron similares, es decir más altos en pacientes de menos de 45 años (HRP: 2; IC 95%: 1.08 a 3.47) y de entre 45 y 54 años (HRP: 1.94; IC 95%: 1.46 a 2.74) en el momento de aparición de la EHGNA. El riesgo de cáncer se redujo en la medida en que la edad de inicio de la EHGNA aumentó. En pacientes de 65 años o más, el riesgo de todos los tipos de cáncer (HRP: 0.75; IC 95%: 0.45 a 1.27; p para la interacción < 0.001) y de cánceres del aparato digestivo (HRP: 0.71; IC 95%: 0.50 a 1.02; p para la interacción < 0.001) en el grupo de casos perdió significado estadístico. El mismo patrón se observó para los cánceres de hígado, colorrectales y de pulmón. La EHGNA de inicio precoz se asoció con riesgo más alto de cáncer de hígado y de pulmón. En pacientes de menos de 45 años en el momento del diagnóstico de la EHGNA, los HRP de cáncer de hígado y de pulmón fueron de 2.66 (IC 95%: 1.16 a 6.11) y de 2.14 (IC 95%: 1.05 a 4.36), respectivamente. En cambio, no se observaron diferencias significativas en el riesgo de cáncer colorrectal entre los pacientes con EHGNA, según la edad de inicio (antes de los 45 años: HRP: 2.05; IC 95%: 0.68 a 8.87; 45 a 54 años: HRP: 2.89; IC 95%: 1.43 a 5.51). Asimismo, para los cánceres del sistema urinario, los tumores de vesícula y los de los conductos biliares extrahepáticos no se registraron diferencias estadísticas en los HRP, aunque los resultados pudieron estar limitados por el tamaño de la muestra. Entre los pacientes con niveles más altos de inflamación, las interacciones con la edad fueron incluso más pronunciadas.

En el modelo de riesgos competitivos se observó que en la medida en que la edad de inicio de la EHGNA disminuía, el riesgo de cáncer se incrementó. Para la totalidad de los cánceres, los cánceres del sistema digestivo, los tumores hepáticos, los tumores colorrectales y los tumores de pulmón, los resultados de los modelos de riesgos competitivos fueron incluso más fuertes que los resultados de los análisis principales. En el análisis de sensibilidad en el cual se excluyeron los 63 176 pacientes con diagnóstico de cáncer en el primer año de seguimiento, los 56 651 sujetos que realizaban actividad física regular y los 52 536 pacientes que utilizaban medicación hipolipemiante, al igual que en los análisis con puntajes de propensión (n = 53 778), los hallazgos fueron similares a los del análisis principal. Los PAF para la EHGNA de inicio precoz disminuyeron con la edad; el fenómeno se observó para todos los tumores, para los cánceres del sistema digestivo, y para los tumores hepáticos, colorrectales y de pulmón.

Conclusión

Los resultados de este estudio de cohorte con 63 696 participantes de diferentes edades confirman que la EHGNA, y especialmente la enfermedad de inicio a temprana edad, se asocia con riesgo aumentado de cáncer.