Introducción

El metotrexato (MTX) se usa ampliamente como droga modificadora de la enfermedad para el tratamiento de la artritis reumatoidea y la psoriasis, con artritis o sin ella. Las guías del National Institute of Clinical Excellence (NICE) del Reino Unido recomiendan el uso de MTX como tratamiento de primera línea para pacientes adultos con diagnóstico reciente de artritis reumatoidea y para pacientes adultos con psoriasis moderada a grave que requieren terapia sistémica. La toxicidad hepática asociada con MTX se conoce desde hace tiempo; ha sido analizada en numerosos estudios, la mayoría de ellos de tipo retrospectivo. Por este motivo, los pacientes tratados durante períodos prolongados con MTX suelen ser sometidos a controles estrictos, incluida biopsia hepática, para la detección precoz de hepatopatía. Diversos trabajos han sugerido que la incidencia de fibrosis hepática, en el contexto del tratamiento prolongado con MTX, podría ser de alrededor de 5% (entre 3.5% y 7%); en algunos estudios, la fibrosis se asoció con la dosis total acumulada de MTX. Sin embargo, las revisiones sistemáticas con pacientes con psoriasis o con artritis reumatoidea pusieron de manifiesto discrepancias importantes en la evidencia disponible para la posible vinculación entre la fibrosis y la terapia prolongada con MTX. Asimismo, muchos estudios que analizaron esta asociación presentaron riesgo alto de sesgo de selección y no tuvieron en cuenta factores importantes de confusión, entre ellos obesidad, diabetes y consumo de alcohol. Por lo tanto, es difícil determinar si el daño hepático es atribuible al uso de MTX o a factores de riesgo subyacentes, asociados con daño hepático crónico y fibrosis.

Si bien la biopsia hepática es el procedimiento estándar para detectar y cuantificar la fibrosis, el método es invasivo y no está exento de riesgos, incluido el sangrado. El índice global de sangrado, hasta 7 días después de la biopsia, ha sido estimado en 6.5 por cada 1000 biopsias. Por este motivo, han surgido marcadores no invasivos para la detección de fibrosis hepática, entre ellos la valoración de la rigidez hepática por medio de elastografía transitoria (ET) y la valoración de biomarcadores sugestivos de fibrosis hepática (FH). Estos procedimientos son particularmente útiles para identificar aquellos pacientes en quienes es necesaria la biopsia de hígado. La ET para la rigidez hepática es muy eficiente para la detección de fibrosis avanzada en pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica. El panel bioquímico de FH incluye tres biomarcadores: el fragmento N-terminal de procolágeno tipo III (PIIINP), el inhibidor tisular de la metaloproteinasa de la matriz 1 (TIMP1) y el ácido hialurónico (HA); estos marcadores se analizan con un algoritmo que permite cuantificar un puntaje de FH, el cual ha sido validado en amplias cohortes de pacientes con hepatopatías crónicas.

El objetivo del presente estudio fue determinar la asociación entre la exposición a MTX y la fibrosis hepática en una amplia cohorte de pacientes con artritis reumatoidea o psoriasis, por medio de ET y del panel de marcadores de FH.

Pacientes y métodos

Los pacientes adultos con artritis reumatoidea o psoriasis se reclutaron entre junio de 2014 y septiembre de 2021 en 6 centros del Reino Unido. Se analizaron pacientes de 18 años o más, con diagnósticos establecidos al menos 2 años atrás. Los pacientes recibían esquemas terapéuticos con MTX semanal, con suplementos de ácido fólico, según indicación del profesional. Los pacientes se clasificaron en dos grupos en función de la exposición a MTX: no expuestos y expuestos durante más de 6 meses. Se tuvieron en cuenta las variables clínicas, la edad, el sexo, el peso, la talla, el índice de masa corporal (IMC), la circunferencia de la cintura, la diabetes, la hiperlipidemia, la hipertensión arterial, el consumo de alcohol y los antecedentes terapéuticos. Mediante criterios de consenso se identificaron pacientes con riesgo de presentar enfermedad hepática grasa asociada con disfunción metabólica. En el grupo tratado con MTX se tuvieron en cuenta la dosis y la duración del tratamiento. Además de los biomarcadores de FH, en las muestras de sangre se determinaron los niveles de enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT] y gamma glutamiltransferasa), y bilirrubina total, y se efectuó estudio virológico y autoinmune completo. Las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de chi cuadrado o de Fisher (variables categóricas) o pruebas de la t, para las variables continuas. La asociación entre los marcadores de FH se realizó con correlaciones de Spearman. Se aplicaron modelos de regresión logística de variables múltiples, con la consideración de la edad, el sexo, la presencia de diabetes, el IMC y el consumo importante de alcohol.

Resultados

Se analizaron 999 pacientes de 60.8 años en promedio (62.3% mujeres). Entre las ET válidas, 149 (15.3%) presentaron un valor de rigidez de ≥ 7.9 kPa (valor de corte para descartar fibrosis avanzada). Entre las 892 valoraciones de biomarcadores, 262 (29.4%) tenían ≥ 9.8 puntos (umbral para descartar fibrosis avanzada).

La edad y el IMC se asociaron de manera independiente con la rigidez hepática y con los marcadores de FH. La dosis acumulada de MTX y la duración del tratamiento no se asociaron con la rigidez hepática. La diabetes fue el factor de riesgo más significativamente asociado con la rigidez hepática (≥7.9 kPa; odds ratio [OR] ajustado = 3.19; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.95 a 5.20; p < 0.001), mientras que el uso regular de antiinflamatorios no esteroides mostró la asociación más fuerte con los marcadores de FH (≥9.8; OR de 1.76; IC 95%: 1.20 a 2.56; p = 0.003). Por lo tanto, la magnitud de la inflamación articular en la artritis reumatoidea podría ser un factor de confusión para la valoración no invasiva de FH; en estos pacientes la ET podría ser más confiable que el panel de FH.

Conclusión

Los resultados del presente estudio sugieren que el riesgo de FH atribuible al uso de MTX pudo haber sido sobrestimado, de modo que las recomendaciones vigentes al respecto deberían ser reconsideradas. En estos pacientes se deberían considerar en especial los factores metabólicos de riesgo, asociados de manera independiente con la rigidez hepática.