Introducción

Las infecciones graves contribuyen a la morbilidad y mortalidad en la vasculitis asociada con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA, por sus siglas en inglés). El ensayo Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-Associated Vasculitis (RAVE) demostró la no inferioridad en la inducción de la remisión de rituximab frente a ciclofosfamida como agente para inducir la remisión y frente a azatioprina para mantener la remisión. Durante el período de seguimiento de 6 meses, las tasas de infecciones graves fueron similares entre los grupos. Además, durante el seguimiento prolongado de hasta 18 meses, el número de participantes del ensayo con al menos una infección grave también se mantuvo equilibrado entre los brazos de terapia. La mayoría de los factores de riesgo que predicen infecciones graves se han propuesto en individuos que reciben ciclofosfamida como terapia de inducción, mientras que los datos más recientes confirmaron la asociación de infecciones graves y edad, así como enfermedad pulmonar en pacientes que reciben rituximab. Sin embargo, el uso de trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) en una dosis profiláctica para prevenir la neumonía por Pneumocystis jirovecii (NJP) redujo el riesgo de infecciones graves en pacientes tratados con rituximab. 

El objetivo del presente análisis post hoc del ensayo RAVE fue identificar los factores de riesgo asociados con infecciones graves en pacientes con vasculitis asociada con ANCA que recibieron rituximab o ciclofosfamida, seguidos de azatioprina.

Métodos

Se analizaron los datos de 197 pacientes reclutados en el ensayo RAVE. Los participantes con vasculitis asociada con ANCA recibieron rituximab o ciclofosfamida, seguido de una terapia de mantenimiento con azatioprina. Los participantes de ambos grupos recibieron profilaxis diaria contra la NJP con TMP/SMX. Se compararon los datos clínicos y de laboratorio de pacientes sin infecciones graves y con infecciones graves definidas según los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer. Las infecciones de grado 3 o superior se consideraron infecciones graves. Los factores de riesgo para infecciones graves se investigaron utilizando modelos de regresión de Cox. Los cocientes de riesgo (CR) se calcularon con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados

Dieciocho de 22 (82%) infecciones graves ocurrieron dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al ensayo, y las más frecuentes fueron las infecciones del tracto respiratorio (15/22, 68%). Las características basales entre los pacientes con infecciones graves y sin estas fueron similares; sin embargo, más pacientes sin infección grave recibieron profilaxis contra la NJP con TMP/SMX (94% frente a 73%, p = 0.005). La mayoría de las infecciones graves fueron de grado 3 (18/22, 81.8%). La mediana de tiempo hasta la primera infección grave fue de 85 días. Los pacientes en el grupo ciclofosfamida/azatioprina experimentaron una complicación infecciosa grave antes en comparación con los del grupo rituximab (39 frente a 126 días, respectivamente, p = 0.076).

Al inicio del estudio, se observaron números absolutos más bajos de células CD19+ en pacientes con infecciones graves que recibieron rituximab o ciclofosfamida/azatioprina al inicio del estudio, mientras que las células B CD5+ y T CD3+ no difirieron entre los grupos. El número total de células B CD19+, la inmunoglobulina M sérica y la profilaxis con TMP/SMX se asociaron significativamente con infecciones graves y, por lo tanto, se incluyeron en el análisis multivariable. En el análisis multivariable, los niveles séricos de inmunoglobulina M basales más altos se asociaron con un mayor riesgo de infecciones graves (CR: 1.005, IC 95%: 1.002 a 1.009, p = 0.006), mientras que un mayor número total de células B CD19+ (CR: 0.995, IC 95%: 0.991 a 0.999; p = 0.011) y la profilaxis con TMP/SMX (CR: 0.232, IC 95%: 0.087 a 0.623; p = 0.004) se asociaron con menor riesgo de infecciones graves.

Diecisiete pacientes (8.6%) no recibieron TMP/SMX como profilaxis contra la NJP (por falta de cumplimiento o por tener otras medidas profilácticas). Entre estos, seis pacientes (35.3% en total; 3 en cada uno de los grupos) experimentaron una infección grave. El uso de TMP/SMX se asoció con un menor riesgo de infecciones graves en ambos subgrupos de tratamiento.

Conclusiones

Dado que las infecciones son una de las principales causas de muerte en pacientes con vasculitis asociada con ANCA, las estrategias para prevenir o minimizar las infecciones son importantes. En el presente estudio se observó que el uso de dosis bajas de TMP/SMX se asocia con un menor riesgo de infecciones graves en pacientes con vasculitis asociada ANCA tratados con rituximab o ciclofosfamida/azatioprina, especialmente dentro de los primeros 6 meses después del inicio del tratamiento. Además, se demostró que ciertas subpoblaciones de células B pueden servir como una herramienta útil para determinar la inmunocompetencia general de estos pacientes e identificar a los individuos con mayor riesgo de complicaciones infecciosas. Al inicio del tratamiento, un menor número de células B CD19 + se asoció con un mayor riesgo de infecciones graves.