Introducción y objetivos

En la enfermedad de Parkinson (EP), los síntomas no motores frecuentemente preceden a los síntomas motores clásicos. La disautonomía o falla autonómica pura y el trastorno del comportamiento del sueño REM (TSR) han sido reconocidos como síntomas prodrómicos importantes, con altas tasas de fenoconversión para manifestar sinucleinopatías neurodegenerativas centrales.

El TSR es una parasomnia caracterizada por episodios recurrentes de comportamiento de representación de sueños que incluye vocalizaciones o movimientos motores complejos o ambos y que resultan en pérdida de atonía durante el sueño REM. El mecanismo subyacente parece relacionarse con una sinucleinopatía neurodegenerativa en el tronco encefálico y el TSR sería una manifestación temprana de esta. Por otra parte, la disautonomía se caracteriza por degeneración progresiva del sistema nervioso autónomo.

Los individuos con disautonomía y con TSR, así como aquellos con disfunción cognitiva temprana, alucinaciones y apatía, presentan mayor disfunción motora y peor progresión de la enfermedad. Algunos estudios sugieren que existe una asociación fuerte entre TSR idiopático y disautonomía, aunque, por otro lado, una proporción de pacientes con EP manifiesta no tiene TSR ni disautonomía. Investigaciones basadas en estudios por imágenes han referido que la patogénesis en la EP que comienza con síntomas periféricos o del tronco encefálico, como disautonomía y TSR, podría ser diferente de la manifestada tempranamente por síntomas de patología central.

Por consiguiente, la presencia o la ausencia de estos síntomas no motores en la EP podría indicar subtipos clínicos con diferente patogénesis y trayectoria de la enfermedad.

En el presente estudio se condujo un análisis basado en hipótesis sobre el papel de la disautonomía y del TSR como rasgos distintivos de subtipos de la EP y se analizó la interacción entre estas dos clasificaciones para comprender la contribución de cada rasgo en la progresión y la grvedad de la enfermedad.

Pacientes y métodos

Se empleó información de la base de datos del estudio de cohorte Parkinson's Progression Marker's Initiative (PPMI) al 20 de abril de 2020. La PPMI es un estudio observacional, internacional, multicéntrico y longitudinal que recaba información motora y no motora con el propósito de identificar biomarcadores clínicamente significativos en pacientes con EP de novo diagnosticados en los últimos dos años. La muestra se conformó por 423 individuos.

Se utilizaron puntajes de las siguientes escalas: Movement Disorder Society-Unified PD Rating Scale (MDS-UPDRS) puntaje total, MDS-UPDRS parte 3, parte 2, parte 1 (preguntas 1 a 6, referidas a aspectos cognitivos y psiquiátricos), MDS-UPDRS parte 1 (preguntas 7 a 13, referidas a síntomas autonómicos y relacionados con el sueño); Hoehn and Yahr Scale (H&Y), test de identificación del olfato de la Universidad de Pensylvania (UPSIT), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Scales for Outcomes in PD-Autonomic Dysfunction (SCOPA-AUT), REM Sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire (RBDSQ), Epworth Sleepiness Scale (ESS), Geriatric Depression Scale (GDS), State-Trait Anxiety Inventory (STAI). Se midió la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Se consideraron los puntajes en el basal y en los años 1, 2 y 3.

Los cuestionarios autoadminsitrados RBDSQ y SCOPA-AUT fueron utilizados para determinar los fenotipos de TSR y de disautonomía, respectivamente. Como existe elevada correlación entre el TSR probado con polisomnografía y los resultados del test RBDSQ, a aquellos con TSR no confirmado con polisomnografía se los considera con TSR probable (TSRp).

Se evaluó la correlación entre las características motoras y las no motoras a través de la prueba de correlación de Pearson. Se determinó el origen ortostático o no ortostático en caso de hipotensión a través de una medida validada.

El análisis de los síntomas autonómicos se basó en el puntaje de SCOPA-AUT que incluye síntomas cardiovasculares, gastrointestinales, de termorregulación y genitourinarios. Un puntaje total de 7, que corresponde al percentilo 75 en el grupo control, se definió como indicativo de disautonomía. Se subdividió a los participantes en DysA+ (puntaje SCOPA-AUT ≥ 7 y DysA- ( puntaje SCOPA-AUT < 7.

Además, se clasificó a los participantes a partir del puntaje en la pregunta 6 del cuestionario RBDSQ (RBDSQ-q6), la cual tiene elevada sensibilidad y especificidad, según fueran TSRp positivos (TSRp+; puntaje ≥ 1) o TSRp negativos (TSRp-; puntaje 0 en todo el seguimiento).

De esta manera los sujetos fueron divididos en cuatro grupos. Se calculó el valor Z del puntaje medio de cada escala de calificación utilizada en las diferentes visitas del seguimiento y se realizó la comparación entre grupos.

Resultados

Inicialmente los síntomas fueron diferenciados en cuatro grupos de acuerdo con la correlación de Pearson. Se halló una fuerte asociación entre los puntajes de TSR y disautonomía (coeficiente de correlación: TSRp_rbdsq_DYSAUTONOMÍA_scopa R = 0.92; p = 3.25E-06).

Además, se procuró validar los cuestionarios de síntomas autonómicos con los datos autonómicos fisiológicos cardiovasculares disponibles. Se valoró la correlación entre hipotensión ortostática y frecuencia cardíaca, por un lado, y el subpuntaje cardiovascular de SCOPA-AUT, por el otro (n = 421). La prueba ANOVA de dos vías reveló una diferencia significativa en los puntajes SCOPA-AUT entre aquellos con hipotensión ortostática (HO) neurogénica y aquellos con HO no neurogénica (p = 0.0114), observándose mayores puntajes en el primer grupo. Esto brinda una base fisiológica objetiva para una evaluación subjetiva de la disautonomía.

Se identificaron 325 individuos en la cohorte PPMI con puntajes SCOPA-AUT a través de los tres años de estudio. Basalmente, la mayoría de los pacientes con EP (64%) informaron síntomas de disfunción autonómica, porcentaje que se acrecentó al tercer año (76%). En cuanto al RBDSQ, se obtuvieron datos de 337 sujetos. El 44% de los participantes presentaban puntajes TSRp+, con un incremento hasta el 53% al tercer año y la mayoría (56%) permaneció consistentemente positivo o negativo en todos los seguimientos (24% y 32%, respectivamente). Sin embargo, las respuestas al cuestionario RBDSQ no fueron siempre consistentes y algunos participantes que inicialmente eran TSRp+ basalmente luego manifestaron ausencia de esos síntomas (n = 50; 22%). Fue menos habitual la desaparición de síntomas de disautonomía (n = 34; 22%).

Los puntajes de SCOPA-AUT no mostraron diferencias al utilizarse medicación con efectos autonómicos potenciales o para la EP al año de seguimiento. Sí se observó efecto del tiempo sobre el puntaje.

Se valoró el valor predictivo de los síntomas de TSR y de disautonomía en la progresión de síntomas motores y no motores. Se observó un efecto grande y significativo de la disautonomía (puntaje total SCOPA-AUT) en la progresión de los síntomas motores (MDS-UPDRS parte 3, puntaje H&Y), en las actividades de la vida diaria (MDS-UPDRS parte 2), en los síntomas no motores (MDS-UPDRS parte 1, ansiedad [puntaje STAI-TRAIT] y depresión [puntaje GDS]) y en el puntaje total MDS-UPDRS. No hubo efecto sobre el deterioro cognitivo (puntaje MoCA), probablemente por ser una cohorte en estadio temprano de la EP. El efecto del TSRp aislado no mostró efecto significativo alguno y la interacción de TSRp y disautonomía se correlacionó significativamente solo con el puntaje MDS-UPDRS parte 2. En cuanto a los subpuntajes de la escala SCOPA-AUT, los síntomas gastrointestinales, sexuales y pupilomotores se correlacionaron con la progresión de ciertos síntomas motores y no motores de la EP.

Para determinar los subtipos de EP se dividió la cohorte (n = 324) en cuatro grupos: G1: DysA+/TSRp+; G2: DysA+/TSRp-; G3: DysA-/TSRp+ y G4: DysA-/TSRp-. 

El subgrupo con ambos rasgos (G1) presentó un patrón más grave de síntomas motores y no motores. Las comparaciones múltiples emparejadas confirmaron la diferencia significativa entre grupos en los síntomas motores, particularmente entre G1 y G4.

Al inicio del estudio, la disautonomía, las diferencias en ansiedad y depresión, la puntuación RBD, las actividades de la vida diaria y las puntuaciones totales de MDS-UPDRS fueron estadísticamente significativas entre G1 y G4. Las diferencias en los síntomas motores (escalas H&Y) fueron observadas solamente en el seguimiento a tres años, pero no basalmente entre G1 contra G4 ni entre G3 contra G1 (p valor ajustado de H&Y = 0.009 y 0.00058, respectivamente).

Al comprar todos los grupos, una diferencia estadísticamente significativa era más frecuente al ser los grupos discordantes en cuanto a disautonomía que al ser discordantes en TSRp.

Los síntomas motores (MDS-UPDRS parte 3 y H&Y) mostraron progresión significativa en los cuatro grupos, como es esperable en la EP, excepto por el puntaje H&Y en el G3. Los síntomas cognitivos (MoCA) progresaron únicamente en el G1 a través del seguimiento (p = 0.0217). Los puntajes de depresión y ansiedad, que fueron significativamente diferentes entre G1 y G4 basalmente y al tercer año, no mostraron progresión significativa en el tiempo.

Discusión

Estudios previos han notado que la presencia de TSR y disautonomía refleja un subtipo diferente de EP, frecuentemente con peor pronóstico. La actual investigación permitió identificar subgrupos según los síntomas no motores con una fisiopatología potencialmente distinta.

Como el TSR y la disautonomía son síntomas prodrómicos con elevada probabilidad de fenoconversión, los autores se centaron en comprender su contribución sobre la progresión de la EP a través de escalas que pudieran ser aplicadas fácilmente en la consulta ambulatoria.

La disautonomía es la principal conductora de la progresión clínica. El TSR está estrechamente vinculado a la disautonomía y por eso puede aparentar influir sobre la progresión, como se ha informado en la literatura.

Esto resalta la heterogenicidad entre los subtipos de la EP, con un subtipo (G1: DysA+/TSR+) que presenta síntomas motores y no motores más graves, probablemente por la carga de alfa-sinucleína, mientras que un subgrupo menor (G4) presenta la progresión más lenta.

Mientras que el TSR ha sido mostrado como el factor de riesgo más robusto para fenoconversión a sinucleinopatía central, este análisis enfatiza el efecto predominante de la disautonomía como predictor de la progresión sintomática. La disautonomía es un componente importante de la EP y sugiere un involucramiento periférico de la enfermedad.

No se halló correlación entre TSRp o disautonomía y cambios cognitivos (MoCA). Se debe considerar que el estudio incluyó participantes con EP reciente y con un seguimiento de tres años; investigaciones más extensas podrían hallar correlaciones más fuertes en este aspecto.

La fiabilidad y reproducibilidad del informe subjetivo de síntomas de TSR no había sido validada de manera sistemática previamente. Los síntomas de TSRp fueron cambiando a través del tiempo, probablemente por reducción de la percepción de los síntomas, cambios en la arquitectura del sueño o por el efecto de medicaciones. En cuanto al puntaje SCOPA-AUT, éste fue empeorando en el tiempo en todos los pacientes, con cierta variabilidad.

Los puntajes de síntomas motores, psiquiátricos y de disautonomía fueron consistentemente mayores en los individuos del G1 a través del tiempo. La duración de la enfermedad, la edad y los medicamentos no modificaron el análisis.

Conclusiones

La disautonomía está asociada con un fenotipo de EP más grave que posiblemente corresponde a un subtipo distintivo neuropatológico con afección más generalizada en localizaciones del sistema nervioso periférico y central.

Estas observaciones tenen un valor pronóstico importante para la valoración ambulatoria, la asesoría de los pacientes y la estratificación de los participantes en investigaciones observacionales o terapéuticas.