Introducción

La mayoría de las infecciones por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2) son asintomáticas o se asocian únicamente con síntomas leves. No obstante, un porcentaje considerable de pacientes infectados presenta enfermedad respiratoria que motiva internación y que puede progresar a insuficiencia respiratoria hipóxica con necesidad de asistencia ventilatoria prolongada. Entre los pacientes con COVID-19 internados en instituciones del Reino Unido en la primavera de 2020, el índice de mortalidad estuvo por encima del 26%, y superó al 37% en los enfermos que requirieron ventilación mecánica invasiva.

La insuficiencia respiratoria hipóxica en pacientes con COVID-19 se asocia con inflamación sistémica, con liberación de citoquinas proinflamatorias, como interleuquina (IL) 1, IL-6, y factor de necrosis tumoral alfa, y con aumento de los niveles séricos de dímero-D, ferritina y proteína C-reactiva (PCR).

La respuesta inmunológica del paciente tendría un papel decisivo en el proceso neumónico inflamatorio agudo, caracterizado por daño alveolar difuso, infiltrados de células inflamatorias y trombosis microvascular.

Los efectos beneficiosos de la dexametasona y otros corticoides, en pacientes con COVID-19 y daño pulmonar por hipoxia, sugieren que otros agentes inmunomoduladores más específicos podrían asociarse con efectos favorables adicionales.

El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante contra el receptor de la IL-6; el fármaco suprime la unión de la citoquina a los receptores solubles y de membrana, de modo que se bloquean las vías de señalización dependientes de la IL-6, con disminución de la inflamación.

El tocilizumab se comercializa en el Reino Unido para el tratamiento intravenoso de pacientes con artritis reumatoidea y para pacientes con síndrome de liberación de citoquinas potencialmente fatal. Sin embargo, los estudios aleatorizados con tocilizumab en pacientes con COVID-19 mostraron resultados heterogéneos para la mortalidad a los 28 días: 7 estudios a pequeña escala no refirieron beneficios, mientras que en el trabajo REMAP-CAP, el tratamiento fue beneficioso en los pacientes que requerían sostén orgánico. En el presente trabajo se comunican los resultados de un estudio a gran escala, aleatorizado, y controlado en el cual se evaluaron los efectos de

tocilizumab en pacientes adultos internados por COVID-19 grave, con hipoxia e inflamación importante.

Pacientes y métodos

En el contexto del estudio aleatorizado, controlado, abierto y de plataforma Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) se analizan los efectos de diversos fármacos en pacientes con COVID-19 internados en el Reino Unido.

Los pacientes con hipoxia – saturación de oxígeno < 92% o necesidad de terapia con oxígeno – y con indicios de inflamación sistémica (niveles séricos de PCR ≥75 mg/l) fueron aleatoriamente asignados (1:1) a tratamiento usual o a tratamiento usual más tocilizumab en dosis de 400 mg a 800 mg (según el peso corporal) por vía intravenosa. En los pacientes sin mejoría entre 12 y 24 horas después del tratamiento, pudo repetirse la aplicación. El criterio principal de valoración fue la mortalidad a los 28 días, valorada en la población con intención de tratamiento.

Resultados

 Entre 23 de abril de 2020 y 24 de enero de 2021 fueron analizados 4116 de 21 550 reclutados para el estudio RECOVERY, tratados con  tocilizumab, incluidos 3385 (82%) pacientes tratados con corticoides por vía sistémica.

Globalmente, 621 (31%) de 2022 enfermos asignados a terapia con tocilizumab y 729 (35%) de 2094 pacientes que recibieron cuidados habituales fallecieron en el transcurso de los 28 días (rate ratio de 0.85; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.76 a 0.94; p = 0.0028).

En todos los subgrupos de enfermos definidos de antemano, incluso en los enfermos tratados con corticoides, se observaron los mismos resultados.

Los pacientes que recibieron tocilizumab tuvieron más probabilidades de ser dados de alta en el transcurso de los 28 días (57%, en comparación con 50%; rate ratio de 1.22; IC 95%: 1.12 a 1.33; p < 0.0001).

Entre los pacientes sin ventilación mecánica invasiva al inicio, los sujetos que recibieron tocilizumab tuvieron riesgo reducido del criterio de valoración integrado por la necesidad de ventilación mecánica invasiva y la mortalidad (35%, en comparación con 42%; risk ratio de 0.84; IC 95%: 0.77 a 0.92; p < 0.0001).

Conclusión

Los resultados del estudio RECOVERY indican que en pacientes internados por COVID-19 con hipoxia e inflamación sistémica, el tratamiento con tocilizumab mejora la supervivencia y otras variables clínicas. Los beneficios se observan de manera independiente de la asistencia ventilatoria y se suman a los que se logran con el uso de corticoides por vía sistémica.