¿Cuáles son las variantes del virus y por qué son clínicamente importantes?

Los virus con ARN, incluidos los coronavirus, adquieren mutaciones rápidamente durante la replicación viral en las células del hospedero. Los coronavirus tienen características que los tornan particularmente vulnerables a las mutaciones del ARN, en comparación con los virus de ADN. La mutación hace referencia al cambio en la secuencia de aminoácidos del virus. Por ejemplo, una de las primeras mutaciones descriptas para SARS-CoV-2 fue la sustitución de ácido aspártico por glicina en la posición 614 de la proteína de la espiga (S). Las variables genómicas que difieren en la secuencia de aminoácidos se denominan variantes. Estas nuevas variantes pueden tener, en teoría, mayor capacidad de transmisión y mayor virulencia, y podrían ser causa de enfermedad en pacientes que reciben vacunas creadas para SARS-CoV-2 original.

¿Cuáles son las variantes de SARS-CoV-2 y cómo fueron identificadas?

Desde la descripción inicial de SARS-CoV-2 en Wuhan, China, el genoma del virus generó varias mutaciones; las mutaciones de la proteína S son de relevancia clínica particular. La proteína S es responsable de la unión del virus a las células del hospedero y es el blanco para la síntesis de anticuerpos neutralizantes durante la infección natural, en el contexto de los tratamientos con anticuerpos y para la creación de vacunas. Los anticuerpos neutralizantes se unen a la proteína S por medio del dominio de unión al receptor (RBD) e inhiben la unión del virus al receptor natural en las células de los seres humanos, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2).

A principios de la pandemia, surgió la mutación S por fuera del RBD (D614G); esta variante fue la que circuló predominantemente alrededor de junio de 2020. A partir de ese momento se identificaron diversas variantes, algunas de ellas de preocupación (variants of concern) por su posible relevancia clínica. Si bien no existe consenso en relación con la nomenclatura de las variantes, el sistema más reconocido es el que considera el linaje filogenético; en este contexto, 3 variantes asumen un papel clínico fundamental: las variantes B.1.1.7, B.1.351, y P.1. Toda ellas se caracterizan por compartir la expresión de la mutación D614G, además, de otras nuevas mutaciones de la proteína S, incluidas otras 2 mutaciones del RBD de particular interés clínico. Una de estas mutaciones, N501Y, se asocia con mayor afinidad por el receptor ECA2, en tanto que la mutación E484K se considera de escape, por la menor sensibilidad a los anticuerpos neutralizantes.

A pesar de la presencia de algunas de las mismas mutaciones, las 3 variantes surgieron de manera independiente. En septiembre de 2020 se detectó, por primera vez, la variante B.1.1.7 en el Reino Unido, con rápida propagación posterior. La presencia de mutaciones múltiples (17 en total, 8 en la proteína S) sugieren que la variante evolucionó en el curso de un período prolongado, posiblemente en un hospedero infectado crónicamente. La variante B.1.351 se detectó en diciembre de 2020 en Sudáfrica y la variante P.1 se identificó, por primera vez, en Brasil en enero de 2021. Ambas variantes comparten mutaciones con la variante B.1.1.7, incluidas las mutaciones E484K y N501Y.

La variante B.1.1.7 tiene propiedades biológicas diferentes en comparación con las variantes detectadas previamente. Esta variante explica alrededor del 28% de los casos en Inglaterra y se diseminaría 56% más rápidamente que otras variantes de SARS-CoV-2. Las variantes B.1.351 y P.1 también serían más transmisibles; las 3 variantes se detectaron en los Estados Unidos. La mayor capacidad de transmisión tendría que ver con la mutación D614G, asociada con mayor capacidad de unión a ECA2. La mutación N501 es de especial preocupación en este sentido porque podría, también, aumentar la afinidad por ECA2.

La variante P-1 ha sido vinculada con reinfección; se detectó en el 42% de los casos del brote devastador de Manaos, Brasil, región en la cual se estimó que el 76% de la población se infectó por SARS-CoV-2. El fenómeno podría obedecer, al menos en parte, a la evasión del virus del sistema inmune, posiblemente en relación con la mutación E848K. Por el momento, sin embargo, la posibilidad de evolución clínica más desfavorable en asociación con estas nuevas variantes es un aspecto que se investiga; los datos disponibles hasta ahora no son concluyentes.

Importancia de las variantes en términos diagnósticos

La incapacidad de detección por las pruebas disponibles en la actualidad es otro motivo de preocupación, en relación con las nuevas variantes del virus. La mayoría de los equipos para reacción en cadena de la polimerasa (PCR por su sigla en inglés) han sido diseñados para detectar secuencias específicas en el ARN viral. Estas pruebas moleculares son altamente sensibles, pero ninguna es perfecta y, de hecho, los resultados falsos negativos son posibles, sobre todo en presencia de mutaciones que surgen en partes del genoma específicamente detectadas por los dispositivos para PCR. Se vio que una mutación presente en la variante B.1.1.7 (deleción 69/70) afecta el rendimiento diagnóstico de algunos ensayos de diagnóstico molecular. En pacientes con resultados negativos en la PCR, pero con fuerte sospecha clínica, debería repetirse el estudio con un ensayo diferente.

Importancia de las variantes en términos terapéuticos y de prevención

La posibilidad de evadir la respuesta inmunológica desencadenada por las vacunas representa, sin duda, uno de los aspectos de mayor preocupación. Se ha visto que ciertas mutaciones de la proteína S no se unen a los anticuerpos neutralizantes presentes en suero de convalecientes, a los anticuerpos monoclonales creados con fines terapéuticos o a los anticuerpos que se sintetizan en respuesta a la vacuna. Por lo tanto, un paciente puede reinfectarse por una nueva variante. En cambio, la eficacia de otros agentes, por ejemplo remdesivir, no se afectaría, ya que el blanco para las drogas no se asocia con mutaciones conocidas.