Introducción

Las pruebas existentes indican que los inhibidores de la bomba de protones (IBP), utilizados ampliamente en las enfermedades asociadas con el ácido gástrico, tienen propiedades pleiotrópicas. Un factor que podría contribuir a las propiedades pleiotrópicas de los IBP es la presencia de un andamiaje de bencimidazol en su estructura, que le permite dirigirse simultáneamente a varias moléculas biológicas. La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) provocada por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) que se convirtió en la pandemia actual, no cuenta con un tratamiento específico. Dado que el SARS-CoV-2 muestra un alto grado de similitudes filogenéticas con otros coronavirus, como el SARS-CoV y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), existe la posibilidad de que los fármacos que muestran efectos sobre estos virus puedan ser candidatos potenciales para el tratamiento de este nuevo patógeno.Los autores analizaron las probables vías y maquinarias celulares mediante las cuales los IBP podrían mostrar efectos terapéuticos beneficiosos contra el SARS-CoV-2, basados en las pruebas existentes.

Propiedades antivirales generales de los IBP

Los IBP demostraron su potencial antiviral en diversos estudios in vivo e in vitro. Se encontró que estos agentes tienen capacidad para inhibir la serina proteasa viral.

Propiedades antiinflamatorias y antifibróticas

Los IBP pueden estar asociados con efectos antiinflamatorios y antioxidantes. Un estudio in vitro demostró que pueden inhibir la producción de citoquinas proinflamatorias, como la interleuquina (IL) 6, la IL-8 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Además, existen pruebas que apoyan el papel protector del omeprazol y el lansoprazol para reducir el estrés oxidativo en células endoteliales y epiteliales gástricas en los seres humanos. El lansoprazol redujo el número de monocitos que expresan moléculas de adherencia intercelular tipo 1 (ICAM-1) en la sangre periférica. Asimismo, en un estudio in vivo el omeprazol redujo la producción de citoquinas en las células epiteliales duodenales.

Los IBP también se vincularon con propiedades antiproliferativas y antifibróticas.

Se encontró que el blanco de rapamicina en células de mamífero (mTOR) es un objetivo terapéutico emergente en la fibrosis pulmonar idiopática, y se demostró que los IBP provocan una regulación por disminución (downregulation) de la vía de mTOR. Dado que la COVID-19 puede producir fibrosis pulmonar, los IBP podrían tener un papel terapéutico en este sentido.

Acción sobre la ATPasa vacuolar e impacto sobre el pH

La ATPasa vacuolar (v-ATPasa) es uno de los factores clave que controlan el pH vesicular.Es una bomba de protones de tipo vacuolar, que mantiene el pH ácido en el interior de lasorganelas; los IBP pueden inhibir su actividad, con la consiguiente acidificación citosólica y la alcalinización endolisosómica.

La acidificación del endosoma mediada por la v-ATPasa es un paso importante para el ingreso de diversos virus, inclusive el coronavirus. La mayoría de los virus con envoltura utilizan la vía endocítica, que lleva a su fusión con las membranas de las organelas de las células del hospedero, como los endosomas y los lisosomas. Un requisito clave para el funcionamiento normal de la vía endocítica es contar con un pH vesicular ácido. El aumento del pH puede conducir a la inhibición de la fusión y la replicación virales. Además, la modulación del pH es importante para la exocitosis, que provoca la diseminación viral.

El omeprazol y el vonoprazan produjeron un aumento en el pH dentro de los endosomas y el aparato de Golgi, probablemente mediante el bloqueo de la bomba v-ATPasa o al actuar como un amortiguador del pH. Tales modificaciones del pH pueden interferir con el procesamiento de la proteína en espiga (S1) por las proteasas endosomales y con restricción de la salida del SARS-CoV-2.

El omeprazol bloqueó la función de la v-ATPasa en las células corticales renales y en los endosomas medulares en ratas. Las pruebas indican una actividad potencial del lansoprazol como inhibidor de la v-ATPasa en la mucosa gástrica. Hay datos que indican que el omeprazol y el esomeprazol también son capaces de alterar la localización de la v-ATPasa dentro de las células.

El complejo endosómico de ordenación requerido para el transportecomo objetivo terapéutico

Muchos de los virus con envoltura utilizan un factor del hospedero, el complejo endosómico de ordenación requerido para el transporte (ESCRT, por su sigla en inglés), para su diseminación desde una célula infectada. Los IBP podrían ser eficaces contra un amplio espectro de virus al inhibir la replicación, inclusive del SARS-CoV-2, al actuar sobre la vía del ESCRT.

Efectos beneficiosos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

El uso de IBP se asoció con mejores desenlaces clínicos, en términos de riesgo de exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la mortalidad. De este modo, podría conducir indirectamente a la protección de dichos pacientes contra las infecciones virales.

Acciones sobre la enzima convertidora de angiotensina 2

El virus SARS-CoV-2 utiliza al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) para el ingreso a las células del ser humano. Las células glandulares del epitelio gastrointestinal, principalmente del estómago, el duodeno y el recto, expresan la proteína ECA2, y se demostró que exponen la proteína de la nucleocápside viral del SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19. La actividad de la enzima ECA2 varía con el pH, y un pH de 7 a 7.5 es óptimo para su funcionamiento. Como se mencionó anteriormente, los IBP tienden a alcalinizar el ambiente intraluminal al inhibir la v-ATPasa. Dado que la mayor reducción de las actividades de la ECA2 se produce a un pH superior a 7.5, el uso de IBP, que generan un pH más básico, la haría menos funcional, por lo que obstaculizaría la entrada del SARS-CoV-2 en las células. La ECA2 es una metaloproteasa de zinc y el uso crónico de IBP puede reducir los niveles de zinc al agotar las reservas de este elemento y evitar la absorción de complementos con zinc. La dosis de IBP necesaria para ejercer el efecto contra el SARS-CoV-2 se estima que es muy alta. La concentración plasmática de omeprazol que demostró ser capaz de interferir con los efectos citopatogénicos del SARS-CoV-2 es mucho más elevada que su concentración plasmática terapéutica requerida para el uso gástrico. Si bien no es tóxica, una concentración sistémica tan alta podría asociarse con reacciones adversas transitorias, tales como confusión, somnolencia, taquicardia, sequedad de boca, dolor de cabeza e hipomagnesemia, pero sin desenlaces adversos graves. Además, la utilización de dosis tan elevadas de IBP podría conducir a una deficiencia de zinc, a pesar de su uso a corto plazo.

Papel como terapia adyuvante

Además de los efectos antivirales directos, los IBP también pueden utilizarse como terapia adyuvante de algunos agentes terapéuticos.El omeprazol aumentó la eficacia de la aprotinina, un inhibidor de la serina proteasa, y del remdesivir en 2.7 y 10 veces, respectivamente. La combinación de aprotinina y remdesivir con omeprazol podría representar un tratamiento potencial para la COVID-19.

La combinación de IBP con antiinflamatorios no esteroides

(AINE) que tienen propiedades antivirales, como la indometacina, también se propuso como opción terapéutica en la COVID-19.

Datos clínicos

Si bien el papel potencial de los IBP contra el SARS-CoV-2 se analizó en diversas publicaciones recientes, las pruebas de su eficacia en la práctica clínica no indican un efecto beneficioso claro.Dado que ninguno de los estudios pudo considerarse confirmatorio, es necesaria la realización de más investigaciones de gran tamaño, principalmente ensayos controlados y aleatorizados, para poder extraer conclusiones definitivas.

Conclusión

Aunque las posibilidades de considerar a los IBP como opciones terapéuticas en la COVID-19 se propusieron y evaluaron en algunas publicaciones recientes, las pruebas clínicas existentes son contradictorias.El papel potencial de los IBP como agentes terapéuticos se basó en mecanismos celulares específicos. Los IBP demostraron potencial antiviral en diversos estudios in vivo e in vitro. Algunos de los mecanismos principales por medio de los cuales los IBP podrían ejercer sus acciones contra el SARS-CoV-2 son los efectos antiinflamatorios y antifibróticos, su acción sobre las bombas de ATPasa vacuolar que conducen a un pH endolisosómico elevado y los complejos endosomales como blanco terapéutico.Es necesaria la realización de más investigaciones para extraer conclusiones definitivas.