Introducción

La vacuna Bacille Calmette-Guérin (BCG) es una vacuna con bacilos vivos atenuados, eficaz para prevenir la tuberculosis, sobre todo las manifestaciones graves de la enfermedad, por ejemplo la meningitis y la tuberculosis miliar. Además de estos efectos específicos, la BCG se asocia con beneficios inmunológicos contra otros patógenos, especialmente contra virus con ARN que causan infecciones del tracto respiratorio superior. Estos efectos serían atribuibles a la “inmunidad entrenada”, un mecanismo descripto recientemente de reprogramación epigenética de las células del sistema inmune innato. Si bien este mecanismo aún está siendo investigado, la mayoría de los trabajos mostró que estos efectos tienden a desvanecerse después de 15 a 20 años.

El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2) es un virus ARN de cadena única, motivo por el cual se ha sugerido que las diferencias en los índices de vacunación con BCG podrían explicar las diferencias observadas entre distintos países, en la morbilidad y la mortalidad por COVID-19. De hecho, uno de los primeros estudios al respecto mostró que los países en los cuales se incluye la vacunación con BCG en la niñez en el esquema universal de inmunizaciones tienden a estar menos afectados por la pandemia de COVID-19, en términos  del número de casos y de decesos. Algunos trabajos posteriores confirmaron estas primeras observaciones; sin embargo, numerosos grupos alertaron acerca de limitaciones metodológicas importantes que interfieren con la interpretación de los resultados referidos en los estudios ecológicos e hicieron hincapié en la necesidad de realizar estudios controlados y aleatorizados para establecer conclusiones definitivas. Los ensayos iniciados de este tipo no aportarán resultados hasta dentro de algunos meses (5 a 6 como mínimo). En el contexto de la pandemia persistente y de la ausencia de vacunas específicas, se requiere con urgencia conocer los efectos de la BCG, en términos de la protección contra COVID-19. La regresión discontinua (RD) es un método diseñado por científicos sociales para determinar los efectos de una determinada exposición sobre una valoración puntual. Se considera que los estudios con RD son tan confiables como los estudios clínicos aleatorizados, para dilucidar la causalidad por correlación. En general, estos ensayos aportan resultados similares a los de los estudios clínicos controlados y aleatorizados. En el presente artículo, los autores aplicaron esta metodología en un experimento infrecuente natural que ocurrió en Suecia. En ese país actualmente se registra la quinta tasa más alta de muertos por cápita en el mundo, por COVID-19. En el país, en 1975 se interrumpió la vacunación de los recién nacidos con BCG, con una caída de los índices de inmunización con BCG de 92% a 2% para cohortes nacidas inmediatamente antes y después del cambio en los programas de vacunación. En el presente estudio se comparan los números de casos de COVID-19 y las internaciones por cápita, en esas cohortes, es decir en pacientes que nacieron justo antes o justo después de que se interrumpiera la vacunación universal con BCG en Suecia (1 026 304 y 1 018 544 sujetos, respectivamente). Mediante modelos de RD se comprobó con certeza que las cohortes que habían sido vacunadas con BCG al momento del  nacimiento no tuvieron diferencias en  los casos de COVID-19 y en las internaciones por cápita por COVID-19, respecto de las cohortes sin vacunación.

Métodos

Los datos de COVID-19 se obtuvieron a partir de la Public Health Agency of Sweden, hasta 17 de mayo de 2020. Para ese momento, en Suecia se habían comunicado 30 312 casos de COVID-19 y 3 954 decesos asociados con la enfermedad. Para el número de casos de COVID-19 se utilizaron los datos de cohortes trimestrales de nacimiento (quaterly births cohorts [QBC] desde Q1-1930 hasta Q4-2001; para los datos de las internaciones por COVID-19 se utilizaron los datos de Q1-1930 a Q4-1991. Para los casos de mortalidad por COVID-19, los datos se agruparon en 3 cohortes de nacimientos anuales (yearley birth cohorts [YBC]), desde YBC 1930 hasta YBC 1980, con la finalidad de garantizar la presencia de 5 decesos como mínimo en todas las cohortes. Los análisis estadísticos se realizaron con RD. Se compararon el número de casos de COVID-19, las internaciones y las defunciones en sujetos nacidos inmediatamente antes o inmediatamente después de 1 de abril de 1975.

Resultados

La metodología de RD permite comprobar visualmente y con precisión la ausencia o la presencia de un determinado efecto por medio de gráficos con la variable de exposición en el eje de la x y la variable de valoración en el eje de la y. De esta forma se compararon los casos de COVID-19 por cada 1000 habitantes de Suecia, nacidos justo antes o juste después de abril de 1975, momento en el que se interrumpió la administración neonatal de BCG. Se observó que la vacunación universal no tuvo efectos sobre el número de casos de COVID-19 por cada 1000 habitantes nacidos en 1975. Los mismos resultados se obtuvieron cuando se graficaron los números de internaciones por COVID-19 por cada 1000 sujetos y el número de decesos por COVID-19 por cada 1000 personas. Los análisis visuales se confirmaron con pruebas estadísticas.

Los odds ratio (OR) para los casos de COVID-19 y para las internaciones por COVID-19 fueron de 1.0005 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.8130 a 1.1881) y de 1.2046 (IC 95%: 0.7532 a 1.6560), respectivamente, de modo que se descartan posibles efectos beneficiosos en relación con la aplicación universal de la vacuna BCG. Los IC 95% permiten rechazar la teoría de que la vacuna BCG redujo el número de casos de COVID-19 por cada 1000 sujetos en 0.387, equivalente a una disminución del 12% en la cohorte de 1975. Asimismo, para el número de internaciones por cada 1000 habitantes se pudo rechazar la reducción en un 15%, en asociación con la inmunización en la cohorte de 1975. Al analizar los decesos por cápita no se comprobaron diferencias significativas en los índices de mortalidad en las YBC 1972-1973-1974 y 1975-1976-1977.

 Conclusión

Los resultados del presente estudio realizado en Suecia, con la aplicación de regresión discontinua como método estadístico riguroso, aportan evidencia firme en contra de los supuestos beneficios protectores conferidos por la vacuna BCG, en términos del riesgo y la evolución de COVID-19.