Introducción

Si bien en la mayoría de los casos el pronóstico a largo plazo de las convulsiones en niños que padecen epilepsia es favorable, alrededor del 30% de los pacientes presenta una respuesta incompleta al tratamiento farmacológico.

La lacosamida es un fármaco antiepiléptico (FAE) aprobado para el tratamiento de la epilepsia focal farmacorresistente, en pacientes de 16 años o más. A la fecha de publicación de este trabajo, existe solo un informe sobre la experiencia australiana con este agente, por lo cual los autores decidieron evaluar su efectividad y tolerabilidad en la práctica clínica pediátrica habitual, mediante un estudio retrospectivo y observacional realizado en el Royal Children’s Hospital.

Métodos

Mediante una búsqueda en la base de datos de la farmacia de la institución, se identificó a los niños < 16 años a quienes se les dispensó lacosamida para administración oral entre enero de 2011 y junio de 2016. Para los fines del estudio, se incluyó a los pacientes pediátricos cuyo período mínimo de seguimiento clínico fue de 12 meses, sin excluir a los que recibieron tratamiento durante períodos breves; se obtuvo información sobre el tipo de epilepsia según la clasificación de 2017 de la International League Against Epilepsy; comorbilidades como discapacidad intelectual, física (parálisis cerebral, distonía) o trastorno del espectro autista; edad al inicio del empleo de lacosamida, y duración de su tratamiento, número de FAE concomitantes, motivo de su interrupción y eventos adversos surgidos durante su empleo, según las historias clínicas hasta junio de 2017.

Como indicador indirecto de efectividad y tolerabilidad, los autores seleccionaron al tratamiento continuo durante ≥ 12 meses, dado que permitió el análisis global de niños con períodos variables de observación. Se clasificaron los cambios en la frecuencia de los episodios convulsivos como disminuidos, ausencia de crisis, sin modificaciones, aumentados o inciertos, y se evaluó si el tipo de epilepsia y la presencia de comorbilidades afectaban la proporción de niños bajo tratamiento con el fármaco estudiado durante ≥ 12 meses.

Para el análisis estadístico, los datos demográficos y las características clínicas se presentaron como frecuencia para las variables categóricas, y como mediana con rango intercuartílico (RIC) para las variables continuas, las cuales se compararon mediante la prueba de la t, mientras que se empleó el análisis de chi al cuadrado para las variables categóricas. Un valor de p < 0.05 se consideró significativo.

Resultados

Si bien la búsqueda inicial identificó a 112 niños, el análisis se efectuó sobre 107 (57 con epilepsia focal y 50 con epilepsia generalizada), en quienes la mediana de edad resultó de 9.9 años (RIC: 6.7 a 13.7) al comienzo del tratamiento con el fármaco y recibían una mediana de 2 (RIC: 0 a 4) FAE concomitantes.

En relación con la etiología de la epilepsia, las causas más frecuentes fueron las malformaciones cerebrales, las anormalidades cromosómicas, la displasia cortical focal y la etiología desconocida.

En los niños con epilepsia focal, uno logró la ausencia de convulsiones, y se observó disminución en la frecuencia de episodios en 27 (47%), 23 (40%) no presentaron cambios en la frecuencia de dichos episodios, en 2 (4%) la frecuencia se incrementó y en 4 (7%) no pudo determinarse. Entre los niños con epilepsia generalizada, 23 (46%) presentaron una disminución en la frecuencia de episodios convulsivos, mientras que 22 (44%) no tuvieron cambios y en 4 (9%) la frecuencia fue incierta.

La duración del tratamiento con lacosamida, estimada como el lapso entre la fecha de inicio y su interrupción o el último seguimiento, resultó de entre 1.2 y 66 meses (mediana de 12, RIC: 5.5 a 40). Asimismo, se observó que el 65% de los niños continuó el tratamiento con este agente durante ≥ 12 meses, mientras que el 35% lo interrumpió antes del año, por causas como falta de efectividad, reacciones adversas, empeoramiento de las convulsiones, ausencia de convulsiones luego de la cirugía y costo (66%, 18%, 5%, 8% y 3%, respectivamente). El tratamiento continuado con el fármaco en estudio por ≥ 12 meses no se vinculó con el tipo de epilepsia ni con la presencia de comorbilidades, ya que, según los análisis estadísticos realizados, todos los valores de p resultaron > 0.05.

Las reacciones adversas que provocaron la interrupción del fármaco incluyeron letargo, inestabilidad, vómitos, prurito, erupción cutánea y agresión, entre otros. En general, solo se informaron efectos adversos en 14 de los niños estudiados (13%). Los efectos adversos se relacionaron  con el aumento de las dosis de lacosamida en el 57% de los casos. 

Por otra parte, se observó la interrupción de lacosamida antes de los 12 meses en 16 niños en tratamiento con un FAE concomitante que actúa mediante el bloqueo los canales de sodio, en comparación con 22 que no los recibían (p = 0.45).

Discusión y conclusiones

En estudios retrospectivos sobre la epilepsia, la tasa de retención se emplea como medida de eficacia y tolerabilidad, así como en las fases de extensión a largo plazo de ensayos clínicos, en los cuales los recuentos de crisis epilépticas no pueden obtenerse de manera confiable. Esta tasa adquirió importancia en la medición de los resultados primarios en los estudios con FAE, debido a que comprende el tiempo transcurrido hasta la interrupción del tratamiento por cualquier motivo, y puede aplicarse en la práctica clínica.

Los autores explican que, en este estudio observacional y retrospectivo, el 65% de los niños continuó el tratamiento con lacosamida durante ≥ 12 meses, y observaron tasas de continuación similares en niños con epilepsias focales y generalizadas, diversas comorbilidades y una amplia gama de etiologías; asimismo, se verificó que la falta de eficacia fue la causa más frecuente de interrupción, mientras el 18% de los niños debió discontinuar el fármaco por la aparición de eventos adversos.

En este estudio, los autores explican que pudieron determinar la tasa de retención con facilidad a partir de los registros médicos y de la farmacia de su institución, y resultó una alternativa a la supervisión de los posibles eventos adversos y del registro de episodios convulsivos empleados en los ensayos clínicos formales.

Las tasas de retención a los 12 meses para lacosamida, añaden, resultaron más bajas que las informadas para otros FAE, ya que en un trabajo se publicó que, con el mismo intervalo de tiempo, entre el 80% y el 90% de los pacientes continuó tratamiento con gabapentina, oxcarbazepina, carbamazepina, lamotrigina y topiramato.

Hasta hace poco, los datos sobre el uso de lacosamida en niños con epilepsias focales y generalizadas farmacorresistentes se basaron en estudios retrospectivos y observacionales. Así, en series de casos retrospectivos que incluyeron información sobre 16 a 40 niños se determinaron tasas de respuesta de entre 35% y 67%, eventos adversos en el 18% al 59% e interrupción del tratamiento en hasta el 25% por eventos adversos. A su vez, en estudios observacionales y prospectivos, que incluyeron entre 18 y 130 niños, se informaron tasas de respuesta del 13% al 62%, con eventos adversos entre el 30% y el 51%, que provocaron la interrupción del fármaco entre el 3% y el 14%.

Los resultados del primer ensayo de diseño multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo de lacosamida como agregado a otros tratamientos en niños y adolescentes con convulsiones focales no controladas se presentaron en la Reunión Anual de la American Society of Epilepsy en diciembre de 2017. Dicho ensayo incluyó 302 pacientes de 4 a 16 años, y se detectó que la tasa de respuesta fue del 52.9% para el grupo asignado a lacosamida y del 33.3% para el grupo que recibió placebo (odds ratio [OR]: 2.17, p = 0.0006); asimismo, se informaron efectos adversos vinculados con el empleo del fármaco en el 68% y el 58% de los participantes asignados a intervención activa o a placebo, respectivamente, de los cuales la somnolencia y los mareos fueron los más frecuentes.

Existen datos que sugieren mejor tolerancia a la lacosamida en pacientes que no reciben FAE concomitantes que bloqueen los canales de sodio, como carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína o lamotrigina. En este trabajo, comentan, el 37% de los niños recibía un FAE concomitante, sin observarse diferencias en la duración del tratamiento entre los grupos tratados con FAE o sin ellos.

Como limitaciones del trabajo realizado, citan al carácter retrospectivo, la variabilidad en los períodos de tratamiento, la falta de estandarización de un sistema de notificación de eventos adversos sobre el fármaco y la dependencia de los registros médicos en lugar del empleo de diarios de convulsiones, por lo cual la tasa de retención se evaluó mediante la efectividad y la tolerabilidad al fármaco. Sin embargo, consideran que el estudio proporciona pruebas reales sobre la eficacia y tolerabilidad de la lacosamida en niños, que se complementarán con los hallazgos del ensayo clínico cuando sea publicado.

Sobre la base los resultados obtenidos, los autores concluyen que la mayoría de los niños con epilepsia farmacorresistente debida a diversas etiologías subyacentes continuaron el tratamiento con lacosamida durante un período ≥ 12 meses, independientemente del tipo de convulsiones y de la presencia de comorbilidades; también, que el fármaco fue bien tolerado y se asoció con una baja proporción de eventos adversos, por lo cual es probable que se lo indique ampliamente para diferentes tipos de epilepsia y convulsiones en la práctica clínica pediátrica.