Introducción y objetivos

Las lesiones cerebrales se asocian frecuentemente con crisis epilépticas, lo cual indica un pronóstico desfavorable. En este sentido se observa que casi un tercio de los enfermos en estado de coma que sufren daño cerebral de diferente índole tienen crisis epilépticas. Asimismo, los pacientes con accidente cerebrovascular y crisis epilépticas presentan un índice elevado de internación en unidades de terapia intensiva y de mortalidad. También se observa una afección significativa del desempeño asociada con las crisis epilépticas en pacientes con traumatismo cerebral.

Más allá de la utilidad de prevenir las crisis epilépticas en pacientes con daño cerebral, hasta el momento no se cuenta con información concluyente sobre las características del tratamiento que debería administrarse. Esto se debe a la falta de estudios aleatorizados y controlados adecuados sobre el tema. Además, la cantidad de drogas evaluadas para la prevención de las crisis epilépticas en dichos casos es limitada. Una de esas drogas es la fenitoína, aunque los resultados obtenidos sobre su utilidad y efectos adversos fueron heterogéneos. Debe considerarse que el fármaco puede provocar efectos adversos graves como hipotensión y arritmias. En consecuencia, existe interés sobre el uso de las drogas antiepilépticas más nuevas en estos pacientes, debido a su eficacia y perfil favorable de tolerabilidad.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de comparar el tratamiento con levetiracetam frente a la administración de fenitoína en términos de eficacia y seguridad para la prevención de las crisis epilépticas en pacientes con daño cerebral.

Pacientes y métodos

Los autores llevaron a cabo una búsqueda sistemática de estudios en las bases de datos PubMed y Cochrane Library. Sólo se incluyeron estudios aleatorizados y controlados, publicados en inglés y realizados en pacientes adultos con daño cerebral. El tratamiento evaluado debía consistir en la administración de levetiracetam o fenitoína con el fin de prevenir las crisis epilépticas. El criterio principal de valoración debía incluir la incidencia de crisis epilépticas y la aparición de efectos adversos graves. No se incluyeron estudios efectuados en pacientes que recibían otras drogas antiepilépticas.

La información de interés extraída de cada estudio incluyó el diseño, el origen del daño cerebral y las características del tratamiento con cada fármaco. Los estudios seleccionados debían incluir información sobre la aparición de crisis epilépticas en forma temprana o tardía. Las crisis de aparición temprana fueron definidas ante su ocurrencia durante la primera semana posterior al daño cerebral. Las crisis epilépticas que se presentaron luego de dicho período fueron descritas como crisis de aparición tardía. Los efectos adversos fueron considerados graves si requirieron la interrupción del tratamiento.

Los autores evaluaron dos criterios principales: la aparición de crisis epilépticas y la presencia de efectos adversos. En segundo lugar, se evaluó la aparición de cualquier tipo de efecto adverso que generase la interrupción del tratamiento. El análisis estadístico se llevó a cabo de acuerdo con el modelo de Mantel-Haenszel. La heterogeneidad estadística fue evaluada mediante el estadístico Q de Cochrane, entre otras. El análisis conjunto de los efectos de las drogas tuvo lugar mediante un modelo de efectos fijos o aleatorios, según correspondiera. El programa empleado para efectuar el análisis estadístico fue el RevMan 5.3.

Resultados

La búsqueda llevada a cabo resultó en la inclusión de cuatro estudios aleatorizados y controlados, realizados con 295 pacientes. En dos de los trabajos, el daño cerebral se relacionó con la presencia de tumores cerebrales. En cambio, en los estudios restantes, el origen del daño fue heterogéneo. Todos los pacientes incluidos en tres de los ensayos fueron tratados mediante craneotomía. Mientras que en las cuatro investigaciones se obtuvo información sobre la prevención de las crisis epilépticas asociadas con el tratamiento administrado; la aparición de eventos adversos graves solo se evaluó en tres estudios.

El análisis conjunto de la información obtenida en todos los trabajos incluidos permitió apreciar la asociación significativa entre la administración de levetiracetam y la disminución de la incidencia de las crisis epilépticas entre los enfermos con daño cerebral. En cuanto a la seguridad del tratamiento, se observó un nivel inferior de gravedad de los efectos adversos del tratamiento con levetiracetam en comparación con la gravedad de los eventos adversos asociados con el uso de fenitoína. Los estudios no presentaron un nivel significativo de heterogeneidad.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos en el presente metanálisis, el levetiracetam tiene un nivel mayor de eficacia en comparación con la fenitoína para prevenir la aparición de crisis epilépticas en pacientes con daño cerebral. Una ventaja adicional del levetiracetam fue la incidencia de eventos adversos graves más baja en comparación con la fenitoína. Este hallazgo no coincide con lo informado en investigaciones anteriores en las que se halló un nivel similar de eficacia entre ambas drogas para la prevención de las crisis epilépticas en pacientes con daño cerebral. No obstante, existen cuestiones metodológicas que limitan la interpretación de dichos resultados.

Según lo informado en otros estudios, la fenitoína puede ser eficaz para la prevención de las crisis epilépticas en pacientes con daño cerebral traumático. No obstante, no se cuenta con información suficiente sobre dicha eficacia en personas con daño cerebral de diferente origen. Además, en sujetos con accidente cerebrovascular hemorrágico se observó un empeoramiento funcional ante la administración preventiva de fenitoína. Este efecto desfavorable también se observó en los casos con hemorragia subaracnoidea, que presentaron un empeoramiento cognitivo ante el tratamiento con fenitoína. Más allá de lo antedicho, existen efectos adversos adicionales relacionados con la tolerabilidad de la droga, como la hipersensibilidad cutánea y la interacción con otros fármacos. A esto se suma la necesidad de evaluar los niveles séricos de fenitoína, ya que presenta una farmacocinética no lineal y es eliminada en forma lenta.

Lo antedicho pone de manifiesto la importancia de contar con nuevas drogas antiepilépticas como el levetiracetam para prevenir las crisis en pacientes con daño cerebral. El levetiracetam modula la liberación de neurotransmisores mediante la unión a la proteína A de la vesícula sináptica. Este mecanismo de acción difiere del de otras drogas antiepilépticas y se asocia con un nivel mayor de eficacia en comparación con la fenitoína. Otra ventaja del levetiracetam frente a la fenitoína es su perfil farmacocinético más estable y la aparición de una cantidad menor de efectos adversos ante su administración. En consecuencia, el levetiracetam puede considerarse una opción para el tratamiento preventivo de los pacientes con daño cerebral.

Entre las limitaciones del presente estudio, los autores mencionan que la mayoría de los pacientes habían requerido una craneotomía como parte del tratamiento. En segundo término, los enfermos presentaban enfermedades subyacentes que no fueron consideradas al evaluar la eficacia del tratamiento farmacológico. En tercer lugar, el esquema de dosificación empleado al administrar el levetiracetam fue heterogéneo según el estudio considerado. Por último, no fue posible evaluar el efecto del tratamiento sobre la mortalidad y el desempeño de los pacientes. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan confirmar los hallazgos obtenidos.

Conclusión

El tratamiento con levetiracetam resultó más eficaz y se asoció con la aparición de menos efectos adversos graves en comparación con la administración de fenitoína con el fin de prevenir la aparición de crisis epilépticas en pacientes con daño cerebral.