Introducción y métodos

La hipertensión arterial (HTA) es un factor de riesgo conocido de mortalidad y de eventos cardiovasculares, y se asocia, además, con mayor riesgo de aparición de demencia, sobre todo en las personas de mediana edad. En la mayoría de los ensayos clínicos no se concluyó en forma contundente que el tratamiento médico de la HTA reduzca el riesgo de demencia, pero en una investigación europea se observó que en pacientes > 60 años hipertensos ese riesgo era menor cuando se administraba nitrendipina, un bloqueante de los canales del calcio. Se cree que este tipo de fármacos podría tener efectos de neuroprotección, con diferencias entre los distintos compuestos. El objetivo del presente estudio fue estimar el riesgo de demencia en sujetos con HTA tratados con uno de los siguientes bloqueantes de los canales del calcio: nifedipina, amlodipina o lercanidipina.

Se realizó un estudio poblacional retrospectivo de cohortes mediante el análisis de una base de datos de historias clínicas electrónicas de Israel, en un distrito en el que se atienden unos 500 000 individuos por año. Se registraron datos demográficos; factores de riesgo; enfermedades; medicación utilizada; y toda la información clínica, de laboratorio y administrativa disponible para un período de 11 años de seguimiento. Se incluyeron en el análisis los pacientes de 40 a 75 años con HTA tratada con medicación durante al menos 30 meses y que no presentaban demencia en el momento del diagnóstico de la HTA. Se tomaron como controles dentro de este grupo los sujetos no medicados con bloqueantes de los canales del calcio durante el período del estudio. Se registraron los diagnósticos nuevos de demencia, constatada por un especialista, como diagnóstico de egreso de una internación o bien si el individuo recibía medicación contra este cuadro. No se usaron sistemas de puntaje para demencia, como el Mini-Mental State Evaluation. Se excluyeron del análisis los diagnósticos de demencia de los primeros 2 años, para excluir aquellos casos que no se relacionaran con la HTA; tampoco se incluyeron los individuos con accidente cerebrovascular (otra causa posible de deterioro cognitivo). Se analizaron por separado los pacientes > 60 años y aquellos de menor edad. Para el análisis estadístico se utilizó la prueba de regresión de Cox, con ajuste de los resultados por edad, presión arterial sistólica, enfermedades subyacentes y tiempo de tratamiento, y la prueba de la t de Student; se consideraron significativos valores de p < 0.01 y 0.05 para estas pruebas, respectivamente.

Resultados

Se incluyeron en el estudio 15 664 pacientes, de los cuales 3884 recibieron amlodipina; 2062, nifedipina; y 609, lercanidipina, mientras que los restantes no fueron tratados con compuestos de este grupo. La media de edad fue de 60.7 + 8.9 años; 54.8% de los individuos tenían > 60 años al comienzo del estudio, 2099 sujetos murieron durante el período del estudio y en 765 se desarrolló demencia durante el seguimiento. El hazard ratio ajustado para demencia fue de 0.60 (p < 0.001), 0.89 (p = 0.38) y 0.90 (p = 0.60) en los tratados con amlodipina, nifedipina y lercanidipina, respectivamente, en comparación con los pacientes hipertensos que no recibieron bloqueantes de los canales del calcio durante el período del estudio. En el subgrupo de sujetos > 60 años al inicio de la investigación, el HR no ajustado fue de 0.7 (IC 95%: 0.6 a 0.9; p = 0.003) cuando se administró amlodipina, sin diferencias cuando se ajustaron los resultados solo por edad, y de 0.61 (IC 95%: 0.49 a 0.77; p < 0.001) en el análisis de regresión multivariada. El uso de nifedipina o lercanidipina no se asoció en forma significativa con el riesgo de demencia en este grupo. No se halló relación entre el riesgo de aparición de demencia y el uso de ninguno de los compuestos evaluados en el subgrupo de individuos < 60 años.

Discusión y conclusiones

En el presente estudio, retrospectivo y comunitario, el tratamiento farmacológico de la HTA con amlodipina se asoció con menor riesgo de aparición de demencia en comparación con el tratamiento médico sin bloqueantes de los canales del calcio, incluso tras ajustar los resultados por variables de confusión clínicas y demográficas. Además, el uso de nifedipina o lercanidipina no se asoció con diferencias en el riesgo de aparición de la demencia. El efecto beneficioso de la amlodipina dependió considerablemente de la edad, con beneficio en los pacientes > 60 años, pero no en los menores de esa edad.

La prevalencia de la HTA es muy alta, de hasta 30% a 45% en la población general, y hay pruebas de que este cuadro se asocia con deterioro cognitivo y demencia, con un riesgo de hasta el 30% tras 12 años. La edad representa el principal factor de riesgo para HTA y demencia, y debido a la mayor expectativa de vida y el envejecimiento poblacional a nivel mundial, se cree que la prevalencia de demencia será considerablemente mayor en los próximos años; de 24 millones de afectados en la actualidad podría llegar a 80 millones en 2040. No hay tratamientos eficaces probados para tratar la demencia, por lo que se debe buscar evitar su aparición. En los ensayos clínicos controlados el tratamiento farmacológico de la HTA no se asoció significativamente con menor riesgo de deterioro cognitivo, excepto por una investigación en la que esta terapia se relacionó con un 50% de menor incidencia de demencia tanto de tipo Alzheimer como de la forma vascular, en pacientes > 60 años que recibían nitrendipina, un bloqueante de los canales del calcio. Si bien se creía que esta clase de compuestos podría proteger la cognición, esta hipótesis no fue comprobada en investigaciones posteriores, incluido un metanálisis sobre este tema. Las dihidropiridinas son una subclase de estos bloqueantes que podría ser superior a las otras subclases para el mantenimiento de la función cognitiva y, por otro lado, se propuso que los compuestos solubles en lípidos, como la nitrendipina o la nilvadipina, podrían ser más eficaces porque atraviesan con mayor facilidad la barrera hematoencefálica y se asocian con menor acumulación cerebral de proteína amiloide beta, un factor de riesgo importante para la aparición de la demencia. Sin embargo, en el presente estudio no se observó que la lercanidipina, un compuesto de este tipo soluble en los lípidos, se asocie con menor riesgo de aparición de demencia, mientras que la amlodipina, que no es soluble (y, por lo tanto, no puede atravesar fácilmente la barrera y no mejora la eliminación de amiloide beta), sí se asoció con menor riesgo de este trastorno. Es posible que el efecto de la amlodipina dependa de su modulación del metabolismo del calcio: en el proceso de envejecimiento se altera el control de la concentración de calcio en las neuronas y esto se relaciona con la disfunción cognitiva. En los sujetos con enfermedad de Alzheimer el amiloide beta favorece el ingreso de calcio extracelular en las neuronas, lo que puede dañarlas y provocar su muerte. En ciertas terminaciones neuronales presinápticas hay canales de calcio regulados por voltaje que median la liberación de glutamato, y este facilita el ingreso de calcio en las neuronas postsinápticas. El bloqueo presináptico y postsináptico de los canales del calcio podía atenuar el exceso de ingreso de esta molécula, y la amlodipina parece actuar sobre los subtipos de canales del calcio específicamente relacionados con estos procesos (no solo los postsinápticos, también afectados por la nifedipina y la lercanidipina, sino sobre los presinápticos).

Algunos sesgos potenciales del estudio son el riesgo de sesgo de clasificación relacionado con el uso de información de historias clínicas electrónicas, especialmente en cuanto a las variables de predicción, la exposición y los resultados. No fue posible usar los criterios recomendados para el diagnóstico de demencia, por lo que podría haber subdiagnósticos de esta patología y mayores efectos de protección que los reales. Además, no se consideró la adhesión terapéutica de los pacientes, el promedio de la duración del tratamiento fue diferente en los distintos grupos estudiados (fue mayor en quienes recibieron nifedipina y menor en los tratados con amlodipina) y no se incluyó el control de la presión arterial durante el seguimiento. Los autores concluyen que el tratamiento de la HTA con amlodipina, pero no con nifedipina o lercanidipina, se asocia con un 40% menos de riesgo de demencia en comparación con la terapia con compuestos distintos de los bloqueantes de los canales del calcio. Esta relación fue significativa en individuos > 60 años y podría implicar nuevos enfoques de tratamiento de la demencia y de los pacientes con riesgo de deterioro cognitivo.