Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurológica crónica y degenerativa que afecta a unos 400 000 estadounidenses; la edad de diagnóstico es generalmente entre los 18 y los 45 años. Una de las principales preocupaciones es la alteración de la movilidad e incluso los trastornos leves se asocian con pérdida de la calidad de vida relacionada con la salud. La escala de caminata de esclerosis múltiple (MSWS-12, por su sigla en inglés) es una prueba validada de 12 puntos que evalúa la percepción de los pacientes del impacto de esta enfermedad sobre la capacidad de caminar. Esta escala fue utilizada para validar los resultados clínicos en los cambios en la velocidad de la marcha en un ensayo clínico en fase III, aleatorizado y controlado sobre el uso de dalfampridina de liberación prolongada (LP) en pacientes con EM. Este fármaco es un bloqueante de los canales de potasio con espectro amplio de acción, que se administra por vía oral y está indicado para mejorar la marcha en individuos con EM. En este estudio se observó que, en quienes hubo respuesta, su uso durante 14 semanas se asociaba con cambios en el puntaje de la MSWS-12 de -6.84 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -9.65 a -4.02) puntos en la caminata de 25 pies (7.62 m), en comparación con 0.05 (IC 95%: -1.48 a 1.57) en quienes no hubo respuesta (p = 0.0002). Los autores compararon las preguntas en esta escala con las de la prueba de 5 dimensiones de Euroqol (EQ-5D).

Métodos

Se realizó un estudio post hoc sobre la base de un ensayo clínico aleatorizado en fase III, a doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y multicéntrico en el que se evaluó la eficacia y seguridad de la dalfampridina LP para mejorar la marcha en pacientes con EM. Se incluyeron individuos de 18 a 70 años con EM definida clínicamente que pudieran realizar dos pruebas de caminata de 25 pies en 8 a 45 segundos. Durante las primeras 2 semanas los participantes recibieron únicamente placebo y luego fueron aleatorizados para recibir 10 mg de dalfampridina LP dos veces/día o bien placebo. Fueron evaluados a las 2 semanas y luego cada 4 semanas, durante 14 semanas de tratamiento a doble ciego. Luego se realizó un seguimiento por cuatro semanas más (en intervalos de dos semanas) en las que no recibieron tratamiento.

Se evaluaron, además, las diferencias entre los grupos en cuanto a los cambios en la escala MSWS-12, cuestionario que considera la capacidad y velocidad de la caminata, la capacidad de correr, escalar o descender escaleras; el balance y la fluidez de la marcha y los requerimientos de apoyo, esfuerzo y concentración para caminar. La MSWS-12 se aplicó en todas las consultas (excepto la previa al inicio de la etapa de placebo) en todos los participantes; sus resultados varían de 12 a 60 (a mayor puntaje mayor es el impacto negativo sobre la capacidad de caminar).

Los puntajes de la MSWS-12 y la EQ-5D se compararon aplicando diferentes algoritmos. Para el análisis de eficacia se consideró respuesta a la mejoría en al menos 20% en la prueba de caminata de 25 pies. Para el análisis estadístico se utilizaron las pruebas de chi al cuadrado, de la t de Student y ANOVA; se consideraron significativos valores de p < 0.05.

Resultados

En el estudio original se aleatorizaron 301 individuos; uno fue excluido del análisis por falta de participación en la etapa a doble ciego y otros cuatro abandonaron sin completar ninguna evaluación durante el mismo período. Las características demográficas fueron similares entre los grupos; 293 individuos fueron evaluados mediante la MSWS-12 al menos una vez antes de la aleatorización, y de estos, 221 recibieron dalfampridina LP (73 de ellos fueron respondedores). El promedio de los puntajes en la MSWS-12 al inicio del estudio fue de 66.2 + 2.32, 70.7 + 1.69 y 67.4 + 2.78 en quienes respondieron al fármaco o no y en quienes recibieron placebo, respectivamente. La media de los puntajes iniciales en el EQ-5D fue de 0.70 + 0.006, 0.69 + 0.005 y 0.70 + 0.008, en el mismo orden. No hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto a los puntajes iniciales en estas dos escalas.

Al aplicar la ecuación estadounidense, se observó una mejoría pequeña en la utilidad de la dalfampridina LP sobre la salud de los individuos que respondieron, en comparación con placebo, desde la sexta semana (media de la diferencia en la escala ente los grupos de 0.028, media de la diferencia en el tamaño del efecto de 0.44; p = 0.002). Esta mejoría se mantuvo hacia la semana 10, y pasó a ser moderada a la semana 14 (0.044 y 0.71; p < 0.001). A la semana 16, tras la finalización del período de tratamiento aleatorizado, no se observó persistencia de las mejorías sobre la salud (0.006 y 0.10, respectivamente), ni a la semana 18 (0.004 y 0.06, en igual orden). En forma similar, en la semana 6 se observó una diferencia significativa leve a favor del grupo de pacientes respondedores, en comparación con aquellos que no tuvieron respuesta (0.031 y 0.49; p < 0.001); la mejoría fue moderada en la semana 10 (0.032 y 0.52; p < 0.001) y se mantuvo en la semana 14 (0.042 y 0.67; p < 0.001). No se observaron diferencias en la mejoría en la semana 16 (0.016 y 0.26) o la 18 (0.006 y 0.092), ni entre el grupo de individuos sin respuesta al fármaco y el grupo placebo en ninguna de las evaluaciones (tampoco cuando se aplicó la ecuación inglesa).

Cuando se utilizó la ecuación británica se verificó una mejoría pequeña en la utilidad para la salud en quienes respondieron a la dalfampridina, en comparación con placebo desde la segunda semana (0.031 y 0.49; p = 0.022), y una mejoría moderada entre la semana 6 (0.035 y 0.55; p = 0.009) y la diez (0.037 y 0.59, p = 0.009), con una mejoría grande en la semana 14 (0.062 y 0.99; p < 0.001). El abandono del tratamiento se asoció con pérdida del beneficio a las semanas 16 (0.006 y 0.010) y 18 (-0.001 y -0.020). La respuesta al fármaco se asoció con mejoría leve en la utilidad sobre la salud a la segunda semana (0.24 y 0.39; p = 0.039) en comparación con la falta de respuesta; en la semana 6 hubo una mejoría moderada (0.47 y 0.74; p < 0.001) que se mantuvo hasta la semana 10 (0.43 y 0.68, p < 0.001). En la semana 14 la mejoría fue grande (0.61 y 0.97; p < 0.001), pero sin persistencia de los beneficios en la semana 16 (0.021 y 0.33) o la 18 (0.015 y 0.23).

Conclusiones

El presente análisis demuestra que en los pacientes con EM en quienes se observa respuesta a la dalfampridina LP hay una mejoría pequeña a moderada, clínicamente importante, en la salud seis semanas después del inicio del tratamiento, independientemente de la ecuación utilizada. Este beneficio se mantuvo durante las 8 semanas posteriores de tratamiento, pero una vez que éste fue interrumpido no se observó persistencia del efecto. La ecuación británica sobreestima el efecto en comparación con la estadounidense.