Introducción
Los estudios a corto plazo demostraron que los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son eficaces en la curación de la esofagitis erosiva (EE) y en aliviar los síntomas de reflujo en los pacientes pediátricos entre 1 y 17 años con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), así como en la curación de la EE en los casos de falta de respuesta a la funduplicatura o al tratamiento con antagonistas de los receptores H2 de la histamina. En una reseña reciente de Cochrane, se documentó que, en los adultos, como terapia de mantenimiento, es suficiente la mitad de la dosis del IBP utilizada para lograr la curación, con eficacia significativamente superior al placebo para el mantenimiento de la remisión luego de la curación de la EE.
Sin embargo, en los niños solo se cuenta con un estudio que evaluó la terapia de mantenimiento por más de 3 meses, pero que excluyó a los pacientes que presentaron condiciones subyacentes que predisponen a enfermedad por reflujo grave o crónica. El objetivo de la presente investigación fue determinar prospectivamente la dosis de omeprazol necesaria para mantener la remisión de la EE y los síntomas de reflujo en los niños durante un período de 21 meses.
Métodos
Participaron los pacientes entre 1 y 16 años con EE curada luego del tratamiento con omeprazol (0.7 a 3.5 mg/kg/día) que ingresaron en una fase de mantenimiento de 21 meses de duración. La curación de la EE se verificó por estudio endoscópico.
La dosis inicial de omeprazol administrada durante la fase de mantenimiento (0.35 a 1.75 mg/kg) fue la mitad de la dosis requerida para lograr la curación en la fase de curación del ensayo de 3 meses. En caso de recaídas de la EE (definida como un cambio en el grado de la esofagitis por reflujo durante la fase de mantenimiento de 0 o 1 [curada] a 2, 3 o 4 [no curada] o síntomas de reflujo en cualquier momento), la dosis se incrementó al nivel previo. En caso de recaídas con la dosis completa utilizada en la curación, el aumento ulterior de la dosis quedó a cargo del investigador. La dosis diaria se administró a la mañana, 15 a 30 minutos antes del desayuno.
Durante el estudio, no se permitió el uso de antiácidos u otros fármacos para la enfermedad ácido-péptica.
En todos los pacientes, al ingreso al estudio, se investigó la presencia de infección por Helicobacter pylori. En el caso de infección por H. pylori, la terapia de erradicación se difirió hasta que se completó el estudio.
Durante el seguimiento, se realizó la evaluación de los síntomas, el examen físico, la endoscopía, pHmetría esofágica de 24 horas, pruebas de laboratorio a los 3, 12 y 21 meses. El médico tratante fue el encargado de determinar si los síntomas del paciente correspondieron a una recaída sintomática. La adhesión terapéutica se consideró adecuada si se tomó el 75% de la medicación indicada. Por último, se evaluó la seguridad y la tolerabilidad, con la evaluación de los efectos adversos.
Como criterio principal de valoración, se consideró el mantenimiento de la curación de la EE. Los criterios secundarios de valoración fueron el mantenimiento de la resolución de los síntomas de reflujo y la seguridad y tolerabilidad.
Resultados
De los 54 pacientes que lograron la curación con omeprazol en la fase de curación del estudio, 46 ingresaron en la fase de mantenimiento. De ellos, 8 provinieron de 1 centro en Australia; 21, de 6 centros de Canadá; 2, de 1 centro de Dinamarca; 11, de 5 centros de Alemania; 2, de 2 centros en Suecia; y 3, de 1 centro del Reino Unido. Completaron la fase de mantenimiento de 21 meses, 32 niños. La adhesión terapéutica fue cercana al 100%, excepto en 3 casos, cuya adhesión fue del 76% a 89%.
La distribución por edad y sexo de los pacientes que ingresaron a la fase de mantenimiento del ensayo (n = 46) fue similar a la de los que la completaron (n = 32). Varios participantes que ingresaron al estudio tuvieron trastornos predisponentes para la ERGE; 15, parálisis cerebral u otros trastornos neurológicos, y 7, atresia esofágica corregida. Entre el comienzo de la fase de mantenimiento y el final, los 32 niños que completaron el estudio aumentaron 1.1 a 20.3 kg (mediana: 5.3 kg) de peso (incrementos de 3.4% a 60% [mediana: 25%]).
En cuanto al criterio principal de valoración, el mantenimiento de la curación de la EE, de los 46 participantes que ingresaron en la fase de mantenimiento, 35 (76.1%) no tuvieron recaídas de la EE. La mayoría de las recaídas de la EE se produjeron durante los primeros 12 meses de la fase de mantenimiento (72.7%, 8 de 11); solo 1 paciente con atresia esofágica corregida presentó 2 recaídas durante los primeros 3 meses de la fase de mantenimiento. En 54.5% (6 de 11) de los pacientes con recaídas de la EE, se constataron trastornos neurológicos o atresia esofágica corregida en comparación con el 37.1% (13 de 35) de los que no la presentaron.
De los 32 niños que completaron el estudio, 26 (81.3%) lograron la curación, 3 (9.4%) no la consiguieron y, en otros 3 (9.4%), no se realizó la endoscopía final. En total, la curación de la EE se mantuvo por los 21 meses de la fase de mantenimiento en 14 participantes (43.8%) con la mitad de la dosis utilizada en la fase de curación. Otros 10 niños tampoco tuvieron recaídas de la EE, pero no pudo determinarse si la dosis de mantenimiento fue suficiente porque, en algún punto, se requirió el aumento de la dosis por recaídas sintomáticas solamente. Cuatro niños que completaron el ensayo tuvieron una recaída de la EE, pero lograron la curación con el incremento de la dosis (1 volvió luego a la dosis inicial de mantenimiento, 2 finalizaron con la dosis de curación y 1 requirió una dosis aun mayor). En suma, 24 (75%) niños no presentaron recaídas de la EE, 4 (12.5%) presentaron solo recaídas de la EE, y 4 (12.5%), recaída sintomática y de la EE. Hubo trastornos predisponentes para la ERGE en el 75% (3 de 4) de los participantes con recaídas de la EE solamente y en el 50% (2 de 4) de aquellos con recaídas de la EE y de los síntomas. Solo el 33.3% (8 de 24) de los pacientes sin recaídas de la EE tuvieron trastornos predisponentes de ERGE.
Antes del tratamiento con omeprazol, se constató esofagitis de grado 3 o 4 (antes de la fase de curación) en el 87.5% (7 de 8) de los pacientes con recaídas de la EE en comparación con el 54.1% (13 de 24) de aquellos que no la presentaron. Dos tercios (5 de 8) de los niños con recaídas de la EE habían recibido la dosis inferior de omeprazol (0.35 mg/kg) en comparación con 21% (3 de 14) de aquellos que no tuvieron recaídas de la EE o de los síntomas.
En cuanto a los criterios secundarios de valoración, específicamente del mantenimiento de la resolución de los síntomas de reflujo, de los 46 pacientes que ingresaron en la fase de mantenimiento de 21 meses, 21 (45.6%) tuvieron al menos una recaída sintomática. La mitad de las recaídas sintomáticas se produjeron durante los primeros 3 meses de la fase de mantenimiento. La mayoría de los incrementos de las dosis (16 de 26) se produjeron durante ese período. Antes del tratamiento con omeprazol (antes de la fase de curación), la evaluación global de los síntomas fue moderada a grave en 25 (78.1%) de los 32 participantes que completaron la fase de mantenimiento. Luego de la curación de la EE y el tratamiento completo de la fase de mantenimiento de 21 meses, el 71.9% de los pacientes no presentó síntomas. Además, hubo un alivio de los síntomas entre el comienzo y el final de la fase de mantenimiento.
En cuanto a la seguridad y la tolerabilidad, se contó con los datos de biopsia gástrica para 44 de 46 pacientes que ingresaron en la fase de mantenimiento del ensayo. Las biopsias tomadas del cuerpo y del antro gástrico antes y después del estudio no mostraron cambios con respecto a la inflamación o atrofia. No hubo cambios significativos en los parámetros químicos y hematológicos. De los 46 participantes que ingresaron a la investigación, 43 presentaron un efecto adverso, como infecciones respiratorias, otitis media, faringitis, cambio en los hábitos intestinales, fiebre y rinitis. Se encontraron 35 efectos adversos graves en 14 pacientes, pero ninguno se consideró relacionado causalmente con la sustancia en estudio. Cuatro niños abandonaron el ensayo debido a un efecto adverso.
Discusión
Según los autores, el suyo es el estudio prospectivo más grande y prolongado sobre el uso de IBP para el mantenimiento de la curación de la EE y de la remisión de los síntomas de reflujo en los niños. Además, incluyó a una población diversa que incorporó pacientes con factores predisponentes para ERGE grave y crónica, lo que lo diferencia de otros ensayos pediátricos con terapia de mantenimiento con IBP que los excluyeron.
De los 32 pacientes que completaron la fase de mantenimiento, 8 (25%) presentaron recaídas de las lesiones erosivas (con recaída de los síntomas o sin esta) con la mitad de la dosis requerida para la curación, y otros 10 tuvieron recaídas sintomáticas. El aumento de la dosis a la utilizada en la fase de curación, o aun superior, curó las erosiones y alivió los síntomas en la mayoría de los casos. Según conocimiento de los investigadores, hay escasos estudios pediátricos comparables con el presentado en la bibliografía médica.
La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento a largo plazo con dosis de curación o superiores para evitar las recaídas. Las dosis utilizadas en este ensayo (superiores a las de los adultos cuando se consideran en mg/kg) presentaron un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable durante un período de 2 años. Sin embargo, al ser un estudio no controlado, no se diseñó para determinar la incidencia relativa de efectos adversos.
Conclusión
Este estudio prospectivo a 2 años demostró la eficacia y tolerabilidad del omeprazol para la prevención de las recaídas de la EE y de los síntomas de reflujo en los pacientes pediátricos. Menos de la mitad de los pacientes pudo mantenerse con la mitad de la dosis utilizada en la curación, ya que la mayoría requirió una dosis más elevada para evitar las recaídas. Esta investigación aporta pruebas acerca de la naturaleza crónica y recidivante de la ERGE, con recaídas, especialmente en los pacientes con trastornos subyacentes predisponentes.