COMPARAN DOS ESQUEMAS DE TERAPIA EMPÍRICA EN PACIENTES CON NEUTROPENIA FEBRIL

Heraklion, Grecia: En pacientes con neutropenia febril, los esquemas terapéuticos combinados con ceftazidima y levofloxacina o una dosis diaria de amikacina se caracterizan por niveles similares de éxito clínico, necesidad de modificación del esquema terapéutico y mortalidad.

European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 31(7):1389-1398

Autores:
Samonis G, Koutsounaki E, Falagas ME

Institución/es participante/s en la investigación:
University Hospital of Heraklion

Título original:
Empirical Therapy With Ceftazidime Combined With Levofloxacin or Once-Daily Amikacin for Febrile Neutropenia in Patients With Neoplasia: A Prospective Comparative Study

Título en castellano:
Terapia Empírica con Ceftazidima Combinada con Levofloxacina o una Dosis Diaria de Amikacina en Pacientes con Neoplasias y Neutropenia Febril: Estudio Prospectivo Comparativo

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.96 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Infectología  Medicina Interna  Cuidados Intensivos  Farmacología  Geriatría  Medicina Farmacéutica

Introducción
La neutropenia febril se asocia con elevadas tasas de mortalidad cuando no se indica tratamiento temprano con antibióticos. El esquema terapéutico debe incluir antibióticos de amplio espectro contra patógenos gramnegativos, entre los que se destaca Pseudomonas aeruginosa. Se postula que la elección sistemática de un tratamiento combinado no parece asociarse con beneficios clínicos en comparación con la monoterapia, mientras que puede vincularse con mayor toxicidad. En este contexto, se considera apropiada la indicación de tratamiento intravenoso con penicilinas o cefalosporinas con actividad contra P. aeruginosa, así como con carbapenémicos.
Sin embargo, la resistencia de los gérmenes gramnegativos puede provocar dificultades en la elección de un esquema terapéutico empírico para el abordaje de los pacientes con neutropenia febril. Entre los mecanismos de resistencia se destacan las betalactamasas de espectro extendido y las betalactamasas AmpC; ambas enzimas se caracterizan por la hidrólisis de las penicilinas y cefalosporinas con actividad contra P. aeruginosa. Si bien se ha sugerido que los carbapenémicos constituyen los únicos agentes confiables para la monoterapia empírica de la neutropenia febril, se advierte que estos fármacos pueden ser inactivados por algunos patógenos gramnegativos resistentes productores de serin-carbapenemasas o metalo-betalactamasas. Por lo tanto, se admite que la terapia combinada podría constituir una alternativa de elección para incrementar el espectro de acción sobre estos microorganismos. Los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas representan las principales clases de antibióticos elegidos como terapia adyuvante de los betalactámicos en el tratamiento empírico de la neutropenia febril. Aunque en un metanálisis de ocho estudios controlados y aleatorizados relevantes se verificó un mejor perfil de seguridad para el uso de ciprofloxacina en lugar de los aminoglucósidos, sólo en tres de esos ensayos se utilizó el mismo betalactámico en los tratamientos comparados. En este contexto, se llevó a cabo un ensayo prospectivo para definir la eficacia y la seguridad de la terapia empírica con ceftazidima y levofloxacina o ceftazidima y amikacina en sujetos con neutropenia febril en un área de elevada resistencia a los antibióticos.
Pacientes y métodos
Se efectuó un estudio con un protocolo prospectivo, no aleatorizado y con grupos paralelos, en el cual se comparó la terapia empírica de primera elección con ceftazidima y levofloxacina con un esquema de ceftazidima y amikacina en sujetos con neutropenia febril y neoplasias sólidas o hematológicas. Se incluyeron pacientes de menos de 18 años y no se permitió la participación de individuos con disfunción multiorgánica secundaria a sepsis, infecciones del sistema nervioso central o uso de los antibióticos evaluados en el estudio por menos de 48 horas. Se definió como fiebre un registro de temperatura axilar único > 38ºC o a la temperatura axilar > 37.7ºC sostenida por al menos una hora. Se consideró como neutropenia un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500 elementos/µl, o bien a menos de
1 000 elementos/µl con descenso esperado por debajo de 500 células/µl.
Las dosis elegidas en pacientes con función renal normal fueron tres dosis diarias de 2 g de ceftazidima, 750 mg diarios de levofloxacina y 15 mg/kg de amikacina en una sola dosis diaria. La decisión del esquema antibiótico, así como su modificación o la incorporación de otros fármacos o del uso de factores estimulantes de colonias (G-CSF) correspondía a la opinión de los médicos tratantes.
Se obtuvieron datos acerca de la edad, el sexo, el tipo y estadio de la neoplasia subyacente, la magnitud de la neutropenia, el tiempo transcurrido desde el último ciclo de quimioterapia, el uso de profilaxis antibiótica previa al episodio de neutropenia, la presencia de catéteres venosos centrales, las manifestaciones clínicas, la duración del tratamiento, la probable infección subyacente, los cultivos microbianos, la susceptibilidad de los gérmenes aislados, las pruebas serológicas, el uso de G-CSF y la evolución de los pacientes.
Se definieron como criterios principales de valoración el éxito clínico (definido como resolución de los signos y síntomas de la infección) y la mortalidad durante el episodio de neutropenia febril. Se consideraron criterios secundarios de valoración la letalidad asociada con fracaso terapéutico, los cambios en el esquema antibiótico, la incorporación de nuevos antibióticos al tratamiento y la aparición de nefrotoxicidad.
Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas, con aplicación de análisis multivariados para la identificación de factores predictivos vinculados con los criterios principales de valoración.
Resultados
En un lapso de 6 años, se reconocieron 285 episodios de neutropenia febril en 235 pacientes individuales. Se indicó la combinación de ceftazidima y levofloxacina en 148 casos y la asociación de ceftazidima y amikacina en 137 ocasiones.
La mayor parte de las características iniciales eran similares en ambas cohortes, si bien en el grupo de tratamiento con amikacina se observó una proporción significativamente mayor de casos de neoplasias hematológicas en general y de leucemia mieloide aguda en particular. Como contrapartida, en el grupo de tratamiento con levofloxacina se identificó un número significativamente más reducido de casos de infección intraabdominal y un recuento significativamente mayor de infecciones por gérmenes grampositivos.
Se señala que, para la totalidad de la cohorte, la tasa de éxito clínico fue del 80% y el índice de mortalidad por todas las causas se estimó en 12.3%. En comparación con los pacientes que recibieron amikacina, los sujetos tratados con ceftazidima y levofloxacina se caracterizaron por presentar una mediana más prolongada de duración de la neutropenia (p = 0.01) y de prolongación del tratamiento antibiótico (p = 0.001). No se reconocieron diferencias entre ambas cohortes en términos de los cambios de antimicrobianos o de la incorporación de otros antibióticos en general. De todos modos, se identificó una menor proporción de adición de metronidazol a la terapia entre los individuos medicados con levofloxacina (p < 0.001). En relación con la nefrotoxicidad con necesidad de interrupción del tratamiento, se describió un único caso en un individuo de 85 años con leucemia mieloide aguda que recibía amikacina. No se informaron diferencias significativas entre ambas cohortes en relación con la tasa de éxito clínico, la mortalidad por todas las causas y la letalidad vinculada con el fracaso del tratamiento antibiótico.
En un análisis univariado para definir la asociación entre las variables iniciales y los criterios principales de valoración, se demostró que el antecedente de una neoplasia de órganos sólidos (odds ratio [OR]: 2.8, intervalo de confianza del 95% [IC]: 1.4 a 5.5) y la ausencia de signos o síntomas sugestivos de la localización de la infección (OR: 2.9; IC: 1.4 a 6.1) se correlacionaban en forma independiente con el éxito clínico. Por el contrario, la presentación con sepsis (OR: 0.24; IC: 0.10 a 0.56) y el aislamiento de un germen gramnegativo no susceptible (OR: 0.06; IC: 0.01 a 0.31) se asociaban con peor pronóstico. Se advirtió que la tasa de éxito clínico no se modificó cuando se comparó la levofloxacina con la amikacina en un modelo de análisis multivariado que incluía las cuatro variables anteriores.
Por otra parte, se verificó que algunos parámetros se vincularon en forma independiente con la mortalidad por todas las causas; se citan el mal estado general asociado con la neoplasia (OR: 4.6; IC: 1.2 a 17.5), la sepsis al momento de la presentación (OR: 12.7; IC: 5.2 a 31.0) y la ausencia de signos o síntomas de localización de la infección (OR: 0.37; IC: 0.14 a 0.94). Se destaca que la mortalidad por todas las causas no se modificó en forma significativa cuando se incorporó al modelo la comparación entre la levofloxacina y la ceftazidima a las variables anteriores.
Discusión y conclusiones
En este estudio prospectivo se comparó la eficacia de la terapia empírica con ceftazidima en asociación con levofloxacina o amikacina en pacientes con neutropenia febril. Según manifiestan los expertos, no se reconocieron diferencias de significación clínica entre ambos tratamientos evaluados, en términos de mortalidad, éxito clínico, necesidad de modificación del esquema terapéutico o nefrotoxicidad con necesidad de interrupción de la terapia. La mayor duración de la neutropenia y del tratamiento en el grupo de pacientes tratados con levofloxacina podría explicarse por la mayor proporción de individuos con neoplasias hematológicas descrita en esa cohorte. De igual modo, la menor frecuencia de signos y síntomas de localización intraabdominal de la infección y de necesidad de incorporar metronidazol a la terapia de estos enfermos podría atribuirse a la menor cantidad de casos de neoplasias gastrointestinales en ese subgrupo.

Asimismo, los autores hacen énfasis en que el tratamiento indicado no se asoció con las tasas de éxito clínico o de mortalidad por todas las causas tras el ajuste estadístico por las variables predictivas independientes identificadas en el análisis multivariado. Se señala que la levofloxacina, en comparación con la ciprofloxacina, es una fluoroquinolona con un mayor espectro antimicrobiano que incluye patógenos grampositivos, como Streptococcus viridans y neumococo, con actividad razonable sobre P. aeruginosa. De todos modos, el valor de las fluoroquinolonas como terapia adyuvante de los betalactámicos en los pacientes con neutropenia febril se limita como consecuencia de su indicación en la profilaxis, con potencial inducción de resistencia.
En otro orden, los aminoglucósidos se caracterizan por su efecto sobre las enterobacterias de resistencia extendida. La utilización de una única dosis diaria parece más apropiada que la administración de esquemas con dosificación múltiple; en un reciente metanálisis se ha demostrado que los protocolos con una dosis diaria se asocian con niveles similares de seguridad y con potencial mayor eficacia. Se señala que estos antibióticos se han vinculado con nefrotoxicidad; no obstante, esta reacción adversa no parece presentarse en sujetos sin otros factores predisponentes, en coincidencia con los hallazgos de este estudio.
Los investigadores agregan que se reconocieron factores predictivos independientes de mortalidad y de éxito clínico. Para ambos criterios, la presencia de sepsis inicial y el aislamiento de un germen gramnegativo resistente se asociaron con peor pronóstico. Por otra parte, la ausencia de signos de localización de la infección y el antecedente de un tumor sólido se correlacionaron con mejor evolución. La mayor parte de estos parámetros han sido validados en otros estudios previos.
Se hace hincapié en la importancia de la terapia empírica adecuada en el pronóstico de los individuos con neutropenia febril. Los autores concluyen señalando que ambos esquemas terapéuticos administrados (ceftazidima en asociación con levofloxacina o una dosis diaria de amikacina) se caracterizan por niveles similares de éxito clínico, necesidad de modificación del esquema terapéutico y mortalidad. Se propone el tratamiento empírico combinado en aquellos contextos en los cuales estas alternativas se consideren de preferencia en comparación con la monoterapia, en especial en las regiones en las que la resistencia primaria de los patógenos gramnegativos es elevada.