Autor del comentario
Lucía Victoria Campos Cervera⁽¹⁾ Marcelo Sergio Trivi<sup>(2)  

(1)</sup> Médica Residente de Cardiología, Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, Ciudad de Buenos Aires, Argentina
⁽²⁾ Jefe de Medicina Cardiovascular, Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbimortalidad en el mundo y la aterosclerosis su causa primaria. Tiene un origen multifactorial que incluye factores de riesgo modificables como hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes y el estado protrombótico, entre otros. Es por ello que resulta crucial un adecuado control de todos ellos. En este contexto surge la pregunta del trabajo que aquí discutimos: The CNIC-Polypill Reduces Recurrent Major Cardiovascular Events in Real-life Secondary Prevention Patients in Spain: The NEPTUNO Study¹ de si una polipíldora que incluye atorvastatina 20 o 40 mg, aspirina 100 mg y ramipril 2.5/5/10 mg, en comparación con otras tres ramas, se asocia con una reducción de eventos cardiovasculares mayores (MACE) a dos años de seguimiento. Las estrategias que compararon

fueron: una que incluye los componentes de la polipíldora por separado, otra con fármacos equivalentes a los de la polipíldora y la última que involucra otras combinaciones de fármacos. Se trata de un estudio retrospectivo, analítico de una base de datos electrónica durante los años 2015 a 2018 en España, que incluyó pacientes con diagnóstico de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periférica). El tema primario fue la incidencia de un evento final combinado a dos años y los puntos finales secundarios fueron tiempo hasta la recurrencia de un evento cardiovascular o muerte, tensión arterial, colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y persistencia del tratamiento, ésta última definida como tiempo sin abandono del tratamiento y sin cambio a la medicación a 30 días. Debido a que las muestras no eran homogéneas, estas fueron apareadas según un puntaje de propensión (que incluyó 23 variables clínicas) para minimizar los posibles factores de confusión y permitir la comparación entre los grupos. Se analizaron los datos de 6456 pacientes, 1614 en cada rama. De los pacientes evaluados, más del 50% eran hombres hipertensos, con un 26% de diabéticos. Entre los resultados se destaca que a los dos años de seguimiento los pacientes que se encontraban en la rama de la polipíldora habían tenido una reducción del punto final primario en comparación con las otras tres ramas (p < 0.001). Los investigadores hallaron que la edad, más un caso cardiovascular previo, la persistencia del tratamiento y la diabetes eran factores independientes de nuevos eventos. Respecto de los puntos finales secundarios la polipíldora mostró un mejor control de los factores de riesgo con reducción de las presiones sistólicas y diastólicas y del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), un aumento del tiempo a la recurrencia de eventos cardiovasculares y presentó mayor porcentaje de persistencia del tratamiento. Lo que nos muestra este estudio es que el uso de la polipíldora, en comparación con otras tres estrategias terapéuticas, reduce los eventos cardiovasculares mayores y mejora el control de los factores de riesgo en un seguimiento a dos años. Esto parece estar en relación con la mayor adhesión informada con dicha estrategia. Es importante remarcar el carácter retrospectivo y analítico de la base de datos utilizada en este estudio, la cual limita la interpretación de los resultados, ya que fue realizada con una base clínica electrónica por lo que algunos ajustes o modificaciones en las dosis y la persistencia al tratamiento pueden no haber estado reflejados en ella. Por otro lado, al existir distintas formulaciones de la polipíldora y no especificar en el análisis la dosis de cada uno puede haber ocurrido que las estrategias terapéuticas no hayan sido equivalentes. Sin embargo, los hallazgos del estudio coinciden con otros que analizan los resultados de la polipíldora comparado con los fármacos por separado. Así como el estudio SECURE dirigido por Valentin Fuster (autor de ambos trabajos), prospectivo y aleatorizado, llegó a conclusiones similares.² La polipíldora, que se diseñó primariamente para la prevención primaria aparece como una alternativa interesante para la prevención secundaria.
Copyright © SIIC, 2022 Referencias Bibliográficas

1. González-Juanatey JR, Cordero A, Fuster V y col. The CNIC-Polypill reduces recurrent major cardiovascular events in real-life secondary prevention patients in Spain: The NEPTUNO study. Int J Cardiol Aug 361:116-123, 2022. doi:10.1016/j.ijcard.2022.05.015. Epub 2022 May 13. PMID: 35569611.
2. Castellano JM, Pocock SJ, Fuster V y col. Polypill strategy in secondary cardiovascular prevention. N Engl J Med 387(11):967-977, 2022.

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Rodolfo Daniel La Greca 
Hospital Médico Policial Churruca Visca, CABA, Argentina



El papel de los betabloqueantes en la hipertensión arterial según las guías de tratamiento actuales
La hipertensión arterial (HTA) es una enfermedad de etiología multifactorial, controlable, que disminuye la calidad y expectativa de vida. La presión arterial (PA) se relaciona de forma lineal, continua y positiva con el riesgo cardiovascular (RCV) y, por lo tanto, el objetivo fundamental del tratamiento antihipertensivo es disminuir la morbimortalidad cardiovascular (CV), cerebral y renal mediante el descenso de la PA. En el paciente con HTA es imprescindible tratar el riesgo global y no solamente la PA. En la elección de un fármaco antihipertensivo debe considerarse tanto su eficacia terapéutica (descenso tensional) como sus efectos preventivos CV y renales. De acuerdo con las pautas de las guías

europeas y argentinas de HTA, las cinco clases principales de antihipertensivos (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina, betabloqueantes [BB], bloqueantes cálcicos y diuréticos) se recomiendan igualmente para el tratamiento de la hipertensión: todos reducen eficazmente la PA y previenen eventos CV, con una eficacia similar en términos de morbilidad y mortalidad CV global.
Los BB son fármacos útiles por sus propiedades antiarrítmicas, antiisquémicas y antihipertensivas. En los últimos años, se ha discutido el papel de los BB tradicionales, de primera o segunda generación, en el tratamiento de la HTA esencial no complicada, y se ha indicado que no deberían utilizarse como fármacos de primera elección en estos pacientes, a excepción de individuos jóvenes intolerantes a bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona o con hipertono simpático comprobado.
Entre los principales cuestionamientos a la utilización de BB como fármacos de primera elección se encuentran las alteraciones metabólicas asociadas con su utilización, por ejemplo, el aumento de peso, las alteraciones en el metabolismo lipídico y, en comparación con otros antihipertensivos, el aumento de la incidencia de nuevos casos de diabetes mellitus. Estos efectos de los BB tradicionales no son extensibles a los BB con acciones vasodilatadoras de tercera generación; sin embargo, la falta de estudios con criterios de valoración duros generan un interrogante en ese aspecto. Las guías actuales reconocen las posibles ventajas de los BB en pacientes hipertensos con afecciones CV como insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, fibrilación auricular e hiperactividad simpática en general, recomendando su uso preferencial en estos pacientes. Entre los BB de tercera generación se encuentran los BB no selectivos ß1/ ß2, con un efecto vasodilatador periférico mediado por un bloqueo a1, como el carvedilol y el labetalol, y los BB que presentan bloqueo altamente selectivo de los receptores adrenérgicos ß1 y agonismo ß3 adrenérgico que estimula la producción de óxido nítrico (NO) secundaria a mayor actividad de la óxido nítrico sintasa, como el nebivolol. Esto coloca al nebivolol en una situación de preferencia ante otros BB, por sus propiedades vasodilatadoras y antioxidantes, que muestra beneficios particulares y proporciona mayor protección CV.
En pacientes hipertensos con comorbilidades CV, la estimulación de la producción de NO induce la dilatación coronaria con aumento del flujo sanguíneo coronario, así como una disminución de la activación plaquetaria, lo que contribuye al perfil antiisquémico del nebivolol, no compartido por otros BB. También está indicado en pacientes hipertensos con comorbilidades no CV como diabetes, enfermedades respiratorias obstructivas crónicas o disfunción sexual eréctil, en los que los BB tradicionales están contraindicados. Estudios sobre el nebivolol han demostrado que tiene efectos más favorables en la presión aortica central, la rigidez aórtica y la disfunción endotelial.
Copyright © SIIC, 2023
Bibliografía sugerida
Consenso Argentino de Hipertensión Arterial. Rev Argent Cardiol 86(suplem. 2):1-54, 2018.
Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 26(3):215-225, 2005.
Guía ESC/ESH 2018 sobre el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial. Rev Esp Cardiol 72(2):160.e1-160.e78, 2019.
Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 338:b1665, 2009. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 366:1545-1553, 2005. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur Heart . 25:1341-1362, 2004. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)-British Hypertension Society (BHS). Clinical management of primary hypertension in adults. NICE clinical guideline 127, Ago 2011.
Sharp RP, Gales BJ. Nebivolol versus other beta blockers in patients with hypertension and erectile dysfunction. Ther Adv Uro. 9(2):59-63, 2017. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 4. Effects of various classes of antihypertensive drugs--overview and meta-analyses. J Hypertens 33:195-211, 2015.
Wiysonge CS, Bradley HA, Volmink J, Mayosi BM, Opie LH. Beta-blockers for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 1:CD002003, Ene 2017.

Autor del comentario
Nicolás F. Renna 
Hospital Español de Mendoza, Godoy Cruz, Argentina


Ácido úrico y tratamiento eficaz de la presión arterial
La hipótesis sobre la participación del ácido urico (AU) en diferentes enfermedades no es nueva. En 1870, Mahomed¹ expuso que los aumentos del AU se correlacionaban con la presencia de hipertensión arterial (HTA). A pesar de esto, recién en la última década los modelos con animales y los nuevos datos epidemiológicos que correlacionan el AU con la HTA han planteado la posibilidad de que las terapias para reducir el AU puedan tener un papel importante en la medicina preventiva. Al evaluar a un paciente con HTA, se recomienda que se identifique el daño de órganos blanco (DOB) para definir mejor el riesgo cardiovascular global del individuo.² Es así que estas directrices internacionales recomiendan

realizar pruebas de laboratorio de rutina para el AU sérico en pacientes con HTA.² Si bien el AU esta asociado con múltiples factores de riesgo cardiovascular–que incluyen HTA, síndrome metabólico, diabetes y enfermedad renal–, queda por saber si predice de forma independiente eventos cardiovasculares adversos.
A partir de diferentes ensayos clínicos aleatorizados (ECA), como el estudio COMFORT o el J-Health,se ha demostrado el mecanismo uricosúrico y la reducción de las concentraciones plasmaticas de AU del losartán, en combinación o no con hidroclorotiazida (HCTZ).^3,4 Un efecto similar al losartán, aunque menos potente,se ha informado para los antagonistas cálcicos, según un subanálisis del estudio ALLHAT.⁵ Resultados muy similares fueron encontrados por el grupo de Rubio-Guerray col.,que mostró que el losartán, en combinaciones con HTCZ) y con amlodipina, tuvieron un efecto reductor sobre la presión arterial similar, aunque la asociación entre losartán y amlodipina redujo de forma significativa los niveles séricos de AU.⁶
Cada aumento de 1 mg/dl en el AU sérico contribuye a un incremento del 20% en la prevalencia de HTA en una población general no tratada, con hiperuricemia e HTA. Sobre la base de estas observaciones, la reducción de los niveles séricos de AU se ha convertido en un enfoque terapéutico intrigante en el abordaje de la HTA. Sin embargo, no todos los ECA realizados han podido dilucidar un papel causal tan claro del AU en la HTA.
Clásicamente, el mecanismo propuesto por el cual el AU puede causar HTA se relaciona con sus efectos deletéreos primarios sobre el riñón. Estos mecanismos incluyen la activación del sistema renina-angiotensina intrarrenal y el depósito de cristales de urato en la luz urinaria. No obstante, la evidencia reciente indica que el AU puede causar daño y disfunción endotelial directa. El depósito de cristales de urato en los vasos principales puede desencadenar una respuesta proinflamatoria similar a la observada en el riñón, provocando así un daño endotelial más directo. También se ha postulado un mecanismo independiente del cristal. Es bien sabido que el AU altera la función endotelial al reducir la fosforilación de la óxido nítrico sintasa endotelial en condiciones hipóxicas.⁷ Copyright © SIIC, 2023
Bibliografía
Mahomed FA. On chronic Bright’s disease, and its essential symptoms. Lancet 1:399-401, 1879.
Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, et al.; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH), Eur Heart J 39(33):3021-3104, 2018.
Matsumura K, Arima H, Tominaga M, Ohtsubo T, Sasaguri T, Fujii K, for the COMFORT Investigators. Effect of losartan on serum uric acid in hypertension treated with a diuretic: the COMFORT study. Clin Exp Hypertens 37(3):192-196, 2015.
Shimada K, Fujita T, Ito S, Naritomi H, Ogihara T, Shimamoto K, et al. The importance of home blood pressure measurement for preventing stroke and cardiovascular disease in hypertensive patients: a sub-analysis of the Japan Hypertension Evaluation with Angiotensin II Antagonist Losartan Therapy (J-HEALTH) study, a prospective nationwide observational study. Hypertens Res 31(10):1903-1911, 2008.
Juraschek S, Simpson L, Davis B, Shmerling R, Beach J, Ishak A, Mukamal K. The effects of antihypertensive class on gout in older adults: secondary analysis of the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. J Hypertens 38(5):954-960, 2020.
Rubio-Guerra A, Garro-Almendaro A, Elizalde-Barrera C, Suarez-Cuenca J, Duran-Salgado M. Effect of losartan combined with amlodipine or with a thiazide on uric acid levels in hypertensive patients. Ther Adv Cardiovasc Dis11(2):57-62, 2017.
Lanaspa M, Andres-Hernando A, Kuwabara M. Uric acid and hypertension. Hypertens Res 43:832-834, 2020.

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Gabriel Darío Waisman 
Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial, Ciudad de Buenos Aires, Argentina


Incremento Matinal de la Presión Arterial: su Asociación con Eventos Cardiovasculares y el Beneficio del Tratamiento Antihipertensivo
Desde hace ya algunas décadas se ha establecido que numerosos eventos cardiovasculares –incluyendo muerte súbita, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular (ACV) suceden dentro de las 4 a 6 h luego del despertar, suscitándose, en consecuencia, gran interés en el período matutino temprano. La presión arterial (PA) ha sido señalada como una de las posibles responsables de esta relación, en vista que sigue el mismo patrón temporal que los mencionados eventos. De hecho, se ha demostrado que el incremento matutino de la PA detectado por monitorización ambulatoria de la PA se asocia con daño de órgano blanco y con mayor incidencia de eventos cardiovasculares.^1-3
La prevalencia

del 13.4% de incremento matinal de la PA detectada en Argentina⁴ se encuentra dentro del rango comunicado en la literatura para hipertensos medicados, que va del 8% al 36%, y es muy similar a la prevalencia del 16% descripta por Lee y colaboradores.⁵
La PA muestra un incremento pronunciado cuando el individuo comienza a despertar, que se prolonga hasta el momento en que inicia su actividad cotidiana. En ese momento del día se observa un incremento concomitante en la agregación plaquetaria y una reducción en la actividad fibrinolítica,⁶ así como un aumento de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, y es máximo el tono alfa adrenérgico, con un pico de incidencia de eventos coronarios y de ACV.^7-10 Parece razonable, por lo tanto, que, en caso que se indique terapia farmacológica, este período de aumento de la PA esté cubierto en función de la farmacocinética del fármaco empleado.
En el estudio MAPPY, en comparación con losartán 100 mg/día (n = 55), la combinación de losartán/hidroclorotiazida 50/12.5 mg (n = 55) mejoró significativamente el control de la PA, tanto en la mañana como en la noche. La tasa de control de la hipertensión matutina y vespertina (< 135/85 mm Hg) fue del 29.1% para losartán 100 mg/día y del 54.5% para la combinación de losartán/hidroclorotiazida 50/12.5 mg.¹¹ De particular interés, en 25 pacientes con hipertensión matinal aislada, la PA se controló en 9 de los 11 individuos en el grupo de combinación de losartán/hidroclorotiazida 50/12.5 mg y en 3 de los 14 pacientes en el grupo de losartán 100 mg/día (81.8% vs. 21.4%; p = 0.003). Independientemente del régimen de tratamiento, la reducción en la PA matutina se asoció con una reducción significativa en la excreción urinaria de albúmina.^11,12
La PA matutina puede ser un factor crítico para la incidencia de eventos cardiovasculares y el abordaje de la hipertensión arterial. Debido a que la medicación antihipertensiva a menudo se toma por la mañana, la PA no controlada durante las horas de efecto mínimo podría ser un sello distintivo de la elección inadecuada de un régimen antihipertensivo, como el uso de fármacos de acción corta o intermedia, la dosificación insuficiente de medicamentos o la falta de uso o infrautilización de terapia combinada. Para mejorar el abordaje de la hipertensión arterial en general y de la hipertensión matutina en particular, se deben usar agentes antihipertensivos de acción prolongada en dosis apropiadas, a menudo completas y en combinaciones apropiadas. La utilidad clínica de los fármacos antihipertensivos con mecanismos específicos para la PA matutina o la dosificación dividida o programada de agentes de acción prolongada en el control de la PA matutina sigue bajo investigación. Copyright © SIIC, 2023 Bibliografía
1. Gosse P, Ansoborlo P, Lemetayer P, Clementy J. Left ventricular mass is better correlated with arising blood pressure than with office or occasional blood pressure. Am J Hypertens 10:505-510, 1997. 2. Marfella R, Siniscalchi M, Nappo F, Gualdiero P, Esposito K, Sasso F, et al. Regression of carotid atherosclerosis by control of morning blood pressure peak in newly diagnosed hypertensive patients. Am J Hypertens 18:308-318, 2005. 3. Kario K. Morning surge in blood pressure and cardiovascular risk: evidence and perspectives. Hypertension 56:765-773, 2010.
4. Barochiner J, Aparicio LS, Cuffaro PE, Rada MA, Morales MS, Alfie J, et al. Incremento matutino de la presión arterial domiciliaria y daño de órgano blanco en pacientes hipertensos. Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba 71(4):171-177, 2014.
5. Lee JH, Bae JW, Park JB, Park CG, Youn HJ, Choi DJ, et al. Morning hypertension in treated hypertensives: baseline characteristics and clinical implications. Korean Circ J 41:733-743, 2011.
6. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L. Optimal definition of daytime and night-time blood pressure. Blood Press Monit 2:315-321, 1997.
7. Sobrie G, Chatellier G, Genes N, Clerson P, Vaur L, Vaisse B, et al. Cardiovascular prognosis of "masked hypertension" detected by blood pressure self measurement in elderly treated hypertensive patients. JAMA 291:1342-1349, 2004.
8. Rocco MB, Nadel EG, Selvyn AP. Circadian rhythms and coronary artery disease. Am J Cardiol 59:13C-17C, 1987.
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10. O'Brien E, Sheridan J, O'Malley K. Dippers and nondippers. Lancet 2(8607):397, 1998.
11. Kai H, Ueda T, Uchiwa H, Iwamoto Y, Aoki Y, Anegawa T, et al.; MAPPY Study Investigators. Benefit of losartan/hydrochlorothiazide-fixed dose combination treatment for isolated morning hypertension: the MAPPY study. Clin Exp Hypertens 37:473-481, 2015.
12. Kai H, Kaneyuki M, Shihara M, Toyama Y, Mitsutake Y, Umei H, et al.; MAPPY Study Investigators. Reduction in morning blood pressure is a key factor for ameliorating urinary albumin excretion in patients with morning hypertension irrespective of treatment regimen. Circ J 77:1551-1557, 2013.