Introducción

La prevalencia de la hiperplasia prostática benigna (HPB), uno de los trastornos urológicos más comunes en los hombres, se relaciona de manera directa con la edad; de hecho, el 20% de los hombres de entre 40 y 50 años presentan HPB y la prevalencia es de hasta 80% en hombres de ≥70 años. Las principales manifestaciones clínicas de la HPB incluyen síntomas de irritación de la vejiga, como micción frecuente, urgencia y nocturia, y síntomas de obstrucción del tracto urinario, como micción prolongada, adelgazamiento del chorro urinario, dispareunia progresiva y dolor, pero la HPB puede ser difícil de diagnosticar, ya que puede ser relativamente asintomática durante las primeras etapas. No obstante, los síntomas del tracto urinario inferior (STUI) empeoran progresivamente en pacientes con HPB en etapa terminal; la retención urinaria aguda es una complicación grave que a menudo requiere cirugía. La HPB reduce significativamente la calidad de vida de los pacientes, y afecta considerablemente la salud física y mental. Algunos estudios refirieron diferencias individuales significativas en la tasa de progresión de la HPB; incluso así, la intervención temprana contribuye a prevenir la aparición o retardar la progresión de la HPB. La incidencia en aumento de HPB a edades más tempranas pone de manifiesto la necesidad urgente de identificar factores de riesgo comunes potencialmente modificables y, así, evitar la enfermedad.

En la fisiopatogenia de la HPB participan diversos factores, que aún no se conocen por completo. Algunos hábitos de estilo de vida, como el sueño y los niveles de ejercicio, parecen estar asociados con la HPB. En un estudio transversal con 8920 hombres de 40 años o más, la reducción de la duración del sueño se asoció significativamente con mayor riesgo de STUI/HPB en hombres de mediana edad y de edad avanzada. En otro estudio transversal con 1690 participantes, los niveles más bajos de actividad física se asociaron significativamente con niveles elevados de antígeno prostático específico (APE). Debido a que la presencia de BPH podría afectar los niveles de APE se puede inferir que los niveles bajos de actividad física podrían aumentar el riesgo de HPB. Sin embargo, aún no está claro si los hábitos de estilo de vida, como el ejercicio y el sueño, desempeñan un papel causal en la aparición de la enfermedad de la próstata, debido a posibles sesgos en los estudios tradicionales. La aleatorización mendeliana (AM) es un método que permite superar el sesgo de los estudios tradicionales, mediante el uso de variables instrumentales, en términos de las exposiciones, y verificar la relación causal entre los factores de riesgo relevantes y la enfermedad. El objetivo del presente estudio fue analizar estadísticas resumidas de estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por su sigla en inglés) en términos del comportamiento sedentario, la duración del sueño, los diferentes niveles de ejercicio y la HPB, aplicando análisis de AM de 2 muestras.

Pacientes y métodos

Las variables genéticas instrumentales independientes fuertemente asociadas con los factores de exposición seleccionados se filtraron a partir de estudios GWAS publicados que consisten principalmente en muestras de ascendencia europea. Se aplicó método ponderado por la inversa de la varianza (inverse-variance weighting [IVW]), máxima verosimilitud, método de la mediana ponderada, AM-Egger y diversos análisis de sensibilidad, incluida la prueba de la Q de Cochran, la suma residual de pleiotropía de AM y la prueba de valores atípicos. El poder estadístico se evaluó por medio de la estimación de los odds ratio (OR) para cada factor de exposición. Los datos agrupados de GWAS para la HPB se tomaron de la ronda 7 del FinnGen Consortium, con 16 601 casos de HPB (predominantemente adultos mayores sintomáticos) y 100 050 casos sin HPB. Se realizaron pruebas de correlación para la edad, 10 componentes genéticos principales y lotes de genotipado. Para la parte principal del análisis, dadas las 7 estimaciones de AM, se estableció un valor de p corregido por Bonferroni en 0.05/7 (0.007) y el valor de p < 0.05 se consideró nominalmente significativo. Para una prueba a nivel global, el valor de p bilateral significativo se estableció en 0.05.

Resultados

Para las estimaciones de heredabilidad en el GWAS se adaptó el umbral de detección para instrumentos genéticos debido a la baja heredabilidad de GWAS individuales. Se calculó la variabilidad de los polimorfismos de nucleótidos únicos (SNP, por su sigla en inglés) que explican el factor de exposición, así como el valor del estadístico F y del intervalo de confianza para el OR cuando el poder alcanzó 0.8. Además de los SNP que predicen genéticamente la duración del ejercicio leve, otras estadísticas F para estos instrumentos genéticos fueron mayores que 10, lo que demuestra que tienen suficiente fuerza. Se encontraron pruebas sólidas de que la duración adecuada del sueño reduce el riesgo de aparición de HPB; el resultado fue unidireccional, con un OR de 0.42 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.25 a 0.69, p = 0.001) para la HPB cuando la duración del sueño se incrementó en 1 DE. Los resultados de los análisis de AM-Egger, aunque no fueron significativos, tuvieron la misma dirección. Para el comportamiento sedentario y los diferentes niveles de ejercicio sobre el riesgo de HPB, la evidencia no fue categórica.

En un análisis de sensibilidad de AM-PRESSO (sumatoria residual de pleiotropía) para las estimaciones de los factores de riesgo para HPB se observó una heterogeneidad significativa y un SNP atípico; sin embargo, luego de eliminar ese SNP en el análisis de AM, los resultados no se modificaron. Las pruebas de la Q Cochran, de AM-Egger y de IVW tuvieron valores de p superiores a 0.05 para las otras estimaciones, es decir que no hubo heterogeneidad; no se encontró ninguna intercepción significativa (p > 0.05), o sea que no hubo polimorfismo direccional. En el análisis de sensibilidad de omisión, ninguno de los SNP violó el efecto general de la duración del sueño sobre la HPB, es decir que los resultados fueron sólidos.

Para investigar mejor los mecanismos por los cuales los niveles de sueño influyen en los factores de riesgo de HPB, se analizó la relación entre la duración del sueño y varios mediadores potenciales, incluida la hipertensión arterial, la obesidad, la dislipidemia y el uso de andrógenos y estrógenos, por medio de IVW. Se observó una relación riesgo-causal entre la duración del sueño y los niveles de testosterona (OR = 0.90, IC 95% = 0.84 a 0.97, p = 0.008); sin embargo, no se comprobó una asociación causal entre la duración del sueño y otros factores de riesgo potenciales para la HPB.

Conclusión

La HPB se observa con mayor frecuencia en hombres de edad avanzada; estudios previos sugirieron un posible vínculo entre ciertos hábitos de vida, como las características del sueño, el comportamiento sedentario, los niveles de ejercicio y la HPB. Sin embargo, aún no se ha determinado si existe una relación causal franca ni la dirección de dicha causalidad. En el presente estudio se investigó la relación causal entre los hábitos de estilo de vida y la HPB mediante un análisis de AM de 2 muestras. Se encontró una fuerte relación causal entre los niveles de sueño y la HPB; la duración adecuada del sueño fue un factor protector para la HPB. En cambio, el comportamiento sedentario y los diferentes niveles de ejercicio no fueron causales independientes de la afección prostática. En función de los resultados obtenidos parece adecuado alentar a la población masculina a abstenerse de hábitos de comportamiento que puedan alterar el ritmo regular del sueño, como quedarse despierto hasta tarde. Debido a que la duración del sueño se define como una variable continua no segmentada en los GWAS, no fue posible determinar el límite óptimo que beneficia el riesgo de HPB. Para establecer conclusiones firmes al respecto se requieren estudios especialmente diseñados.